细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cyclin-dependent kinase5，Cdk5)是由脯氨酸介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在神经系统中发挥着重要的作用。Cdk5的活化主要靠神经系统中广泛表达的两个激活因子p35和p39。Cdk5对神经系统的正常生理功能具有重要作用，Cdk5通过磷酸化众多底物的丝氨酸/苏氨酸位点，在神经元的迁移分化，突触传递，轴突树突的发育过程以及神经元的存活中发挥着重要的作用。此外，在一些病理条件下，Calpain所介导的p35切割形成p25，可以过度激活Cdk5，诱导神经元凋亡和突触功能的紊乱，介导了多种神经退行性疾病的发生发展，暗示着Cdk5很可能成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。在本文，我们重点阐述了Cdk5通过磷酸化FOXO1和BAG3在神经元存活和突触功能的重要作用及其调控机制。　　在大脑的发育过程中，Cdk5的缺失会导致神经元的死亡。氧化应激(H2O2)和神经毒性(Aβ)的外界刺激下，p35切割形成p25，过度激活了Cdk5，进而诱导Cdk5可以磷酸化转录因子FOXO1的Ser249位点。FOXO1-Ser249的磷酸化促使FOXO1出核并抑制其转录活性。Cdk5的缺失可以抑制AKT的活性，并最终诱导FOXO1入核，触发其下游促凋亡基因Bim的表达，导致神经元的凋亡，但在细胞质定位的FOXO1-S249D突变可以缓解此过程。我们该项的研究发现了Cdk5通过调节FOXO1的亚细胞定位在神经元的退化过程中发挥着重要的作用。而这为我们提供了一种全新的视野去探究缺失Cdk5所诱导的神经元凋亡的调控机制。　　ERK作为MAPKs家族的重要成员之一，其也可以参与调控FOXO1。激活的ERK1/2能够磷酸化FOXO1，并提高FOXO1的转录活性。而当加入MEK的抑制剂，其可抑制FOXO1的转录活性，促进其降解，并抑制其下游靶基因的转录表达。而ERK对FOXO1的调控并不依赖AKT。这就为我们深入了解FOXO1的功能提供了新的理论基础。　　除此之外，我们关注研究Cdk5的另一个全新的底物BAG3，Cdk5可以在体内外磷酸BAG3的Ser291位点。而且，BAG3通过BAG结构域和P25直接相互作用。最近有研究表明BAG3有可能在神经突触中定位，但对其潜在功能还没有报道。为了探究BAG3对神经突触功能的影响，我们在新生鼠的侧脑室中注射AV2/8-shbag3病毒进而降低小鼠大脑中的BAG3蛋白水平，我们发现BAG3缺失以后，小鼠大脑皮层神经元的树突棘数目明显减少。伴随着树突棘的减少，敲低BAG3的小鼠的学习和认知功能都严重受损。同时在体外培养的神经元敲低BAG3，抑制了突触前(Synaptophysin，Synapsin)和突触后（NMDA受体，AMPA受体和PSD95）的蛋白表达，而且通过染色发现Synapsin和Synaptophysin在树突上的密度都显著降低。通过此项研究，我们发现了BAG3是Cdk5的一个全新底物，而且敲低BAG3能够导致树突棘数目减少，学习记忆和认知功能障碍。　　综上所述，我们的研究表明了Cdk5通过磷酸化其底物在神经元死亡和突触功能发面发挥着重要的作用。这为进一步深入研究治疗神经退行性疾病提供了新的机制和药物开发靶点。