【摘 要】
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目的:本研究利用高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty li ver disease,NAFLD）模型,研究NAFLD大鼠胆汁酸的变化,探索莱菔硫烷（sulforaphane,SFN）如何通过调节胆汁酸代谢改善大鼠NAFLD。方法:雄性SPF级60只Wistar大鼠适应性喂养3天,按体重随机分为空白组（Con）、模型组（HFD）、西药治疗组（PPC）、SFN处理组[共3个
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目的:本研究利用高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty li ver disease,NAFLD）模型,研究NAFLD大鼠胆汁酸的变化,探索莱菔硫烷（sulforaphane,SFN）如何通过调节胆汁酸代谢改善大鼠NAFLD。方法:雄性SPF级60只Wistar大鼠适应性喂养3天,按体重随机分为空白组（Con）、模型组（HFD）、西药治疗组（PPC）、SFN处理组[共3个剂量组,分为高剂量组（H）20mg/kg、中剂量组（M）10mg/kg和低剂量组（L）5mg/kg],每组各10只。采用高脂饮食饲喂大鼠10周建立NAFLD模型,同时每周灌胃3次。空白组饲喂普通饲料,其余各组饲喂高脂饲料,所有大鼠给予自由饮水。空白组用生理盐水灌胃,模型组用色拉油灌胃,SFN处理组用色拉油溶解SFN灌胃,西药治疗组用临床治疗脂肪肝的药物易善复胶囊（易善复,30mg/kg,色拉油溶解）给药。实验结束后处死大鼠,留取各组大鼠血清、肝脏。采用酶联免疫法（ELISA）检测大鼠血脂、胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）、羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）的含量;光镜和电镜观察肝组织和肝细胞病理变化;采用RT-PCR检测肝脏CYP7A1、HMG-COA、肝X受体（LXR）、法尼酯酶受体（FXR）的基因表达情况;采用Western Blot检测肝脏LXR、FXR的蛋白表达情况。结果:（1）大鼠一般指标变化:与Con组相比,HFD组大鼠体重明显增加,血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清总胆汁酸（TBA）水平升高,差异极显著（P<0.01）;与HFD组相比,SFN处理组大鼠体重有不同程度的降低,血清甘油三酯（T G）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清总胆汁酸（T BA）水平有不同程度的降低,M、H组明显降低,差异极显著（P<0.01.）。（2）病理变化:与Con组相比,HFD组肝脏HE染色可见明显炎症细胞及脂肪浸润,SFN各处理组干预后肝脏脂肪浸润减轻;与Con组相比,HFD组电镜可见大鼠肝细胞形态不规则,细胞核椭圆形,细胞质较少,内有大量脂肪滴,内外核膜不清晰,粗面内质网较少,而SFN处理组干预后肝细胞较规则,细胞内的细胞器不同程度的增加,双层核膜清晰。（3）大鼠肝脏CYP7A1、HMG-COA含量及表达水平变化:与Con组相比,HFD组大鼠肝脏CYP7A1水平下降,差异显著（P<0.01）,HM G-COA水平升高,差异极显著（P<0.01）;而CYP7A1 mRNA表达量明显降低,差异极显著（P<0.01）,HMG-COA mRNA表达量明显升高,差异极显著（P<0.01）;与HFD组相比,SFN处理组大鼠肝脏CYP7A1水平上升,差异极显著（P<0.01）,HMG-COA水平下降,差异极显著（P<0.01）;而CYP7A1 mRNA表达量明显升高,差异极显著（P<0.01）,HM G-COA mRNA表达量明显下降,其中H组下降明显,差异极显著（P<0.01）。（4）大鼠肝脏LXR、FXR表达水平变化:与Con组相比,HFD组肝脏FXR mRNA表达水平明显升高,差异极显著（P<0.01）,LXR mRNA表达水平明显下降,差异显著（P<0.05）;与HFD组相比,SFN干预组肝脏FXR mRNA表达水平明显降低,其中H组降低明显,差异极显著（P<0.01）,LXR mRNA表达水平明显升高,差异极显著（P<0.01）。Western b lot与基因表达水平一致。结论:1.SFN干预后可显著降低非酒精脂肪肝大鼠的TG、TC、LDL-C以及血清TBA水平,改善脂肪肝。2.SFN可以促进胆固醇分解为胆汁酸:SFN可能通过上调肝脏LXR水平,同时下调FXR水平,从而上调CYP7A1表达,从而促进胆固醇向胆汁酸转化。3.SFN可以调控脂质代谢:SFN通过上调LXR抑制HMG-COA的活性来抑制胆固醇合成。
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