【摘 要】
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[目 的]青少年的成人起病型糖尿病（Maturity-onsetdiabetes oftheyoung,MODY）是家族性、常染色体显性遗传、单基因缺陷引起的特殊类型糖尿病,发病率较低,诊断和分型主要依靠基因检测手段。其中青少年的成人起病型糖尿病3 型（Maturity-onset diabetes ofthe young type 3,MODY3）是最常见的亚型,由肝细胞核因子-1α（Hepat
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[目 的]青少年的成人起病型糖尿病（Maturity-onsetdiabetes oftheyoung,MODY）是家族性、常染色体显性遗传、单基因缺陷引起的特殊类型糖尿病,发病率较低,诊断和分型主要依靠基因检测手段。其中青少年的成人起病型糖尿病3 型（Maturity-onset diabetes ofthe young type 3,MODY3）是最常见的亚型,由肝细胞核因子-1α（Hepaticnuclearfactor 1α,HNF-1α）基因突变引起,以β细胞胰岛素分泌缺陷及早期易合并微血管并发症为主要特征。进一步加强MODY3筛查及研究,不仅利于对患者行精准治疗及评估其家系成员患病风险,也利于今后临床工作及科学研究的开展。故本研究对临床疑似MODY患者行HNF-1α基因检测筛选MODY3患者,并分析其分子特征及临床特征的相关性,以识别患病风险较高的患者、降低漏诊或误诊率,从而为MODY3患者的精准治疗提供帮助。[方 法]收集2018年9月-2019年12月于昆明医科大学第四附属医院内分泌科住院的临床表现疑诊为MODY的患者,通过Sanger测序对HNF-1α基因进行突变分析,筛选出MODY3患者,并对其突变位点、发病年龄、临床表现、并发症、生化特点、胰岛功能及治疗方式的差异性进行分析研究。[结 果]1.研究对象筛选结果:收集了 10例临床疑诊MODY患者。经HNF-1α基因突变分析,最终确诊5例MODY3患者（50%）。2.HNF-1α基因突变位点:有3例p.I27L突变、1例p.S487N突变及1例p.G574S突变。p.I27L位于DNA结合结构域,p.S487N及p.G574S位于转录激活结构域。p.S487N为已知的错义杂合突变,p.I27L及p.G574S为已知的错义纯合突变。3.MODY3患者基线特征:4例男性,1例女性;4例发病年龄在25岁以前;3例汉族、1例彝族及1例白族;3例的身体质量指数（Body mass index,BMI）>25kg/m2;3例病初有“三多一少”症状;2例并发糖尿病血管病变,4例并发糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis,DKA）;所有病例均使用胰岛素降糖治疗,其中3例使用胰岛素联合口服降糖药物（Oral antidiabetic drugs,OAD）,不包括磺脲类药物。4.MODY3患者生化特征:与健康人群的正常参考范围相比,所有病例的血糖及血脂升高,4例的稳态模型的胰岛素抵抗指数（Homeostasis model analysis insulin resistance index,HOMA-IR）升高。且在个体自身对照中,有4例的餐后血浆血糖（Postprandial plasma glucose,PPG）较空腹血浆血糖（Fasting plasma glucose,FPG）显著升高（>5mmol/L）。5.MODY3患者胰岛功能:所有病例均行馒头餐负荷试验。结果示C肽和胰岛素的基础分泌量正常,但分泌高峰延迟、倍增不良。具体表现为所有病例分泌的胰岛素及C肽在0 min处于正常范围内,2例的C肽在120 min处于高峰值,在180 min未下降到正常值,余3例在180 min处于高峰值。3例分泌的胰岛素在120 min处于高峰值,在180 min未下降到正常值,余2例在180 min处于高峰值。所有病例的C肽和胰岛素高峰值的倍增数均小于基础分泌量（0 min）的5倍。[绪 论]1.与既往研究相符,本研究中MODY3患者早期临床特征有较大个体差异,但大多有胰岛素分泌受损、PPG较FPG显著升高（>5mmol/L）及易合并微血管并发症等特征。2.与既往研究相比,本研究中的MODY3诊出率（50%）相对较高,表明对符合MODY最低诊断标准的糖尿病患者行相应基因检测及放宽基因检测标准（年龄、BMI、DKA及胰岛素抵抗）可在一定程度上提高MODY3的诊出率。3.既往研究显示HNF-1α基因突变部位可影响发病年龄、胰岛功能及并发症发生率。本研究发现位于HNF-1α基因转录激活结构域突变的患者发病年龄较晚、胰岛功能较好,但易并发糖尿病血管病变。
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