【摘 要】
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目的:高血压是诱发冠心病的主要危险因素,可伴有明显的冠状动脉血流动力学改变,炎症会贯穿冠脉粥样硬化的病变过程。机械敏感性离子通道Piezo1能将压力信号转化为细胞内Ca2+信号,而Ca2+调控异常与炎症密切相关,然而,Piezo1在高静水压引起的冠脉平滑肌细胞炎症表型转化中的作用尚不明确。此外,JAK2/STAT3信号通路在多种炎症发生中起重要作用。因此,本研究拟探讨Piezo1能否调控JAK2/
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目的:高血压是诱发冠心病的主要危险因素,可伴有明显的冠状动脉血流动力学改变,炎症会贯穿冠脉粥样硬化的病变过程。机械敏感性离子通道Piezo1能将压力信号转化为细胞内Ca2+信号,而Ca2+调控异常与炎症密切相关,然而,Piezo1在高静水压引起的冠脉平滑肌细胞炎症表型转化中的作用尚不明确。此外,JAK2/STAT3信号通路在多种炎症发生中起重要作用。因此,本研究拟探讨Piezo1能否调控JAK2/STAT3通路介导高静水压诱导冠脉平滑肌细胞向炎症表型转化。方法:（1）以Wistar大鼠为对照,自发性高血压大鼠（SHR）为高血压模型,通过灌胃缬沙坦（Val）降低SHR血压作为降压治疗（SHR+Val）组,持续12周后,小动物血压计测量三组大鼠的血压变化,心脏超声检测心功能差异;（2）分离三组大鼠冠状动脉的前降支、右冠脉和间隔支,Masson染色检测冠脉中膜的病理改变,免疫组化检测冠脉中膜Piezo1、收缩表型相关蛋白SM-MHC和α-SMA、炎症表型标志物IL-1β和OPN的表达差异;（3）根据正常和高血压大鼠的血压差异,分别用0、120和180 mm Hg静水压力干预原代Wistar大鼠冠脉平滑肌细胞（CASMCs）,建立高静水压力损伤模型;在180 mm Hg压力下,分别通过Gs MTx4抑制和siRNA敲低Piezo1、Cucurbitacin I抑制JAK2/STAT3通路、BAPTA-AM降低CASMCs内Ca2+水平;常压下使用Yoda1激活Piezo1;（4）Western blot检测CASMCs中Piezo1、SM-MHC、α-SMA、IL-1β、OPN和JAK2/STAT3通路相关蛋白的表达水平;（5）Fluo-4,AM荧光探针检测CASMCs内Ca2+水平变化。结果:（1）SHR前降支、右冠脉和间隔支中膜胶原含量增多,伴有Piezo1、IL-β、OPN表达水平升高,而SM-MHC、α-SMA表达水平降低;缬沙坦降低SHR血压后,以上病理改变在SHR+Val组均有所减轻;（2）体外高静水压损伤CASMCs模型中,SM-MHC、α-SMA表达水平降低,而IL-1β、OPN、p-JAK2和p-STAT3水平升高,并伴有Piezo1表达增加及其介导Ca2+内流能力增强;（3）常压下用Yoda1激活Piezo1同样可以引起SM-MHC、α-SMA表达降低以及IL-1β、OPN、p-JAK2和p-STAT3增加;（4）Gs MTx4、siRNA-Piezo1和Cucurbitacin I处理后均可缓解高静水压引起的SM-MHC、α-SMA表达减少以及IL-1β、OPN、p-JAK2和p-STAT3水平升高;（5）敲低Piezo1可以降低高静水压引起的CASMCs内Ca2+水平升高;（6）BAPTA-AM降低CASMCs内Ca2+水平,可逆转高静水压引起的JAK2/STAT3磷酸化水平升高。结论:高静水压通过上调并激活Piezo1,升高CASMCs内Ca2+水平,激活JAK2/STAT3信号通路,促进CASMCs由收缩表型向炎症表型转化。
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