脊髓损伤（SCI）和多发性硬化（MS）等脱髓鞘疾病给患者带来不同程度的运动障碍，疾病严重时会造成患者半身不遂和完全瘫痪。然而临床上针对脱髓鞘疾病的治疗非常有限。髓鞘遭到破坏后产生的髓鞘碎片是刺激炎症反应和抑制神经修复造成继发性损伤的重要因素，因此阐明清理髓鞘碎片的细胞分子机制可能会有助于指导脱髓鞘疾病的临床治疗。目前已知骨髓来源的巨噬细胞是在脊髓损伤中心清理髓鞘碎片的主要细胞，但它们被募集到损伤中心发挥作用至少需要一周。是否有其他类型的细胞能在脱髓鞘区域及时清理髓鞘碎片还不得而知。因此，本研究旨在探索参与早期髓鞘碎片吞噬的细胞类型及后续影响，从而明确该新型吞噬髓鞘碎片的细胞在脱髓鞘疾病发展过程的作用和地位。
　　本研究的主要发现如下：
　　1.小鼠SCI和MS脱髓鞘疾病模型显示脱髓鞘区域的微血管内皮富集髓鞘碎片和髓鞘碎片降解产物中性脂质。体外实验发现原代微血管内皮细胞和细胞系以及在基质胶上形成的由原代内皮细胞诱导的类血管结构均能吞噬髓鞘碎片。内皮细胞吞噬髓鞘碎片不依赖于巨噬细胞所需的LRP1, CR3和Mac2受体，但依赖于血清IgG对髓鞘碎片的调理素作用和IgG受体Fc。以上体内外结果表明微血管内皮细胞是一种有别于巨噬细胞的新型髓鞘碎片吞噬细胞类型。
　　2.全基因组转录组测序结果显示血管内皮细胞吞噬髓鞘碎片后显著上调溶酶体、自噬体和内含体等囊泡运输基因。体外细胞实验表明胞内髓鞘碎片刺激内皮细胞自噬体行成，然后自噬体将髓鞘碎片送达至溶酶体进行降解。利用CRISPR-Cas9技术敲除 Atg5构建自噬缺失的血管内皮细胞以及氯喹处理的溶酶体活性缺失的血管内皮细胞均无法降解胞内髓鞘碎片，证明内皮细胞利用自噬-溶酶体途径降解髓鞘碎片。
　　3.小鼠SCI和MS脱髓鞘疾病模型中发现脱髓鞘区域的微血管异常增生和肿胀，提示局部区域因子促进病理性血管新生。脊髓显微注射包含有吞噬髓鞘碎片的内皮细胞、小鼠腹部皮下注射包含有吞噬髓鞘碎片的内皮细胞-基质胶血管新生实验以及体外细胞实验均表明，髓鞘碎片是促进血管内皮细胞增殖和在体血管新生的重要因素，且依赖于胞内自噬降解途径和促血管生成因子(VEGF)的表达。
　　4.小鼠SCI和MS脱髓鞘疾病模型中观察到骨髓来源的巨噬细胞在脊髓脱髓鞘区域的数目和分布与病理性微血管密切相关，提示微血管内皮促进骨髓来源巨噬细胞的募集和跨内皮浸润。内皮细胞吞噬髓鞘碎片后促进骨髓来源的巨噬细胞粘附和趋化募集于内皮细胞。转录组测序结果和功能因子检测实验表明髓鞘碎片促进内皮细胞高表达大量促炎症因子，包括促巨噬细胞粘附因子VCAM-1和促趋化因子 MCP-1。因此，髓鞘碎片吞噬刺激微血管炎症，促进巨噬细胞募集浸润放大损伤区域炎症反应。
　　5．转录组测序结果显示血管内皮细胞吞噬髓鞘碎片后高表达促纤维化基因。小鼠脱髓鞘疾病模型中病理性微血管内皮也与 Ⅰ型胶原蛋白和纤连蛋白有很好的共定位，提示微血管内皮可能是脱髓鞘区域纤维化瘢痕行成的新型重要细胞类型。体外长时间与髓鞘碎片共培养的血管内皮细胞的确异常高表达 Ⅰ型胶原蛋白和纤连蛋白。进一步机制研究表明髓鞘碎片促进TGF-β依赖的血管内皮向间充质转化。另外，在体脱髓鞘区域增粗的微血管内皮也发生了内皮-间充质转化。因此，噬髓鞘碎片促进微血管内皮向间充质转化，刺激产生大量促纤维化蛋白，从而促进纤维化瘢痕行成。
　　综上所述，本研究发现损伤区域原位新生的微血管内皮细胞是参与髓鞘碎片吞噬的新细胞类型；微血管内皮细胞通过免疫球蛋白（IgG）调理素机制吞噬髓鞘碎片以及胞内自噬-溶酶体途径进行降解；髓鞘碎片刺激微血管内皮细胞的炎症因子和纤维化因子表达，放大炎症反应和刺激纤维化瘢痕行成，从而加剧脱髓鞘疾病继发性损伤进程。