丙谷二肽合成工艺改进

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谷氨酰胺是人体内含量丰富的一种肠道必需氨基酸,参与人体代谢,正常状态下体内合成能够满足代谢需要,当创伤、剧烈运动、感染等应急和高分解代谢状态时,L-谷氨酰胺的需要量明显增加,人体合成L-谷氨酰胺的量不足,就需要体外补充谷氨酰胺。由于谷氨酰胺化学性质不稳定,水溶性差、能分解出有毒物质等,导致它在肠外营养的使用中受到限制,需要找到合适的替代品。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽简称丙谷二肽,可在体内分解出谷氨酰胺,满足人体代谢需要,且它的化学性质稳定,水溶性好,无毒,因此丙谷二肽可作为肠外营养剂使用。丙谷二肽在国外应用非常广泛,自从我国引进后,它的市场需求量越来越大,市场前景广阔。现有的丙谷二肽的合成方法有DCC偶联法,有机磷试剂法,NCA法、谷氨酸法等。本论文是关于丙谷二肽的合成工艺的改进,目的是改进由L-乳酸甲酯、二氯亚砜、谷氨酰胺为原料合成丙谷二肽的生产工艺,考察各步反应的影响因素,确定最佳工艺条件,提高丙谷二肽的收率,降低生产成本。经过研究取得的实验成果如下:L-乳酸甲酯与二氯亚砜进行氯代反应,回流温度为70℃,吡啶作催化剂,n(L-乳酸甲酯):n(二氯亚砜)=1:1.1,几乎定量得到D-2-氯丙酸甲酯粗品;D-2-氯丙酸甲酯水解,pH值为10;两步反应生成D-2-氯丙酸,总收率达到73%,纯度达97.6%。D-2-氯丙酸与二氯亚砜进行氯代反应,回流温度为70℃,DMF作催化剂,n(D-2-氯丙酸):n(二氯亚砜)=1:1.2,得到产品D-2-氯丙酰氯,收率达到90%,纯度达99%以上。由L-乳酸甲酯合成D-2-氯丙酸总收率达65.7%(文献报道为54%)。D-2-氯丙酰氯与谷氨酰胺进行酰化反应,氢氧化钠作缚酸剂,甲苯/水作两相溶剂,n(L-谷氨酰胺):n(D-2-氯丙酰氯):n(氢氧化钠)=1:1.2:2.4,低温下反应得到产物N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺,收率达89%,纯度达96%。N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺与28%的氨水进行氨解反应合成丙谷二肽,反应温度为60℃,粗品收率达78%,纯度为97.8%。粗品精制后纯度达99.6%,收率为90%。改进后的丙谷二肽合成路线,反应条件温和,原料价廉易得,成本低,反应过程简单,操作方便,产品收率提高,适合工业化生产。
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