论文部分内容阅读
第一部分：聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液I期临床药代动力学和药效学研究[目的]评价聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)注射液在接受常规化疗后引起的中性粒细胞减少症患者中的I期临床药代动力学、药效学及临床安全性,为II期临床试验研究提供依据。[方法]入组27例初治的肿瘤患者接受2个周期剂量相同的化疗方案(紫杉醇+卡铂)。第1周期为空白对照周期,只给予化疗药物,不给予受试药物,第2周期为受试周期,于化疗药物给药结束后48h皮下注射PEG-rhG-CSF一次,初始剂量为30μg·kg-1,剂量递增依次为60、100、和150μg·kg-1。60、100和150μg·kg-1每组受试患者8例,30μg·kg-1每组受试患者3例。使用酶联免疫吸附分析法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测患者血清浓度,观测药代动力学特征,同时监测受试患者血常规及CD34+细胞,并评价其疗效。[结果]PEG-rhG-CSF的30μg·kg-1剂量组为预实验组,主要对60、100和150μg·kg-1三个剂量组共24例病人进行药代动力学、药效学分析和安全性评价。三个剂量组主要药代参数如下：t1/2分别是：(37.5±7)、(40.8±12)、(80.7±48)h；CL分别是：(17±9)、(9±4)、(7±2)L·h-1·g-1; AUC0-t,分别是：(5,593.6±5,435)、(14,651.3±12,183)、(23,002.5±6,655) mg·h·L-1。第2周期三个剂量组嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count, ANC)均比第1周期有所提高,且ANC值的变化与剂量呈现一定程度的量效关系。第2周期给予PEG-rhG-CSF后能有效预防Ⅳ度嗜中性粒细胞绝对计数减少症的发生。同时第2周期不良反应与第1周期相仿。[结论]在60～150μg·kg-1给药剂量范围内PEG-rhG-CSF在体内呈现非线性药代动力学特征,且其在体内表现良好的耐受性,在体内维持药效时间长,1次注射即可达到较好疗效。Ⅱ期临床试验的推荐剂量为100μg·kg-1。第二部分：Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液I期临床药代动力学和药效学研究[目的]评价Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(Y-pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, YPEG-rHuG-CSF)注射液单次给药在预防化疗引起的中性粒细胞减少症患者中的I期临床安全性、药代动力学和药效学,探索其各个剂量与重组人粒细胞集落刺激因子(rHuG-CSF,特尔津⑧)疗效的对应关系。[方法]入组30例肿瘤患者接受3个周期剂量相同的化疗方案。第1周期为空白周期(即筛选周期),只给予化疗不给予受试药物,当患者的嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count, ANC)<1.5×109cells·L-1于第2周期化疗药物给药结束后48h皮下注射不同剂量YPEG-rHuG-CSF一次,分为5个剂量组(10、20、30、45和60μg·kg-1),逐组爬坡进行试验,第3周期为对照周期,于化疗药物开始给药结束后48h,随机每日一次皮下注射150μg或300μg对照药物(rHuG-CSF,特尔津⑧)直到ANC≥5.0×109cells·L-1.分析药物安全性、有效性及药代动力学特征。[结果]YPEG-rHuG-CSF的10μg·kg-1剂量组为预实验组,主要对20、30、45和60μg·kg-1四个剂量组共27例病人进行药代动力学、药效学分析和安全性评价。四个剂量组主要药代参数如下：tl/2分别为：(56.9±11)、(71.7±23)、(73.9±23)、(77.4±14)h；CL分别为：(19.7±5)、(19.5±9)、(21.6±9)、(12.4±4) mL·h-1·kg-1;AUCo_t分别为：(1,009.8±245)、(1,844.8±1,111)、(2,342.2±1,029)、(5,332.6±2,120)ng·h·ml-1。本研究在试验药物给药前及给药20天内未检测到抗G-CSF抗体。第2周期四个剂量组ANC最低点均值分别为3.43×109cells-L-1、3.0×109cells·L-1、2.96×109cells·L-1、3.0×109cells·L-1,均比第1、第3周期有所提高,且ANC升高作用呈现一定程度的量效关系。[结论]当给药剂量在20～45μg·kg-1范围内,药物在人体内呈现线性药代动力学特征；在给药剂量增加到60μg·kg-1时,药物在人体内呈现非线性药代动力学特征。YPEG-rHuG-CSF1次给药可以有效预防中性粒细胞减少症。45μg·kg-1剂量组疗效与常规rHuG-CSF (150μg-300μg)多次给药后疗效相近。Ⅱ期临床试验的推荐剂量为45μg·kg-1.每个化疗周期给药一次。