流感病毒属正粘病毒科病毒,其遗传物质为八个分节段的单股负链RNA,分别编码核蛋白NP、RNA多聚酶PB2、PB1、PA,基质蛋白M1、离子通道蛋白M2、血凝素HA和神经氨酸酶NA。依据流感NP蛋白与M蛋白抗原性的不同,把流感病毒分为了 A、B、C、D四种类型。其中A型流感病毒由于其宿主范围广泛,传染力强,发病率和死亡率较高,变异速度快等原因,对全球公共卫生安全造成严重危害。目前对与流感病毒的防制形势依然严峻。近年来的研究已证实了宿主颗粒蛋白前体（Progranulin,PGRN）的多种生理作用,并且其在流感过程中亦扮演着重要角色。为了进一步解析PGRN调控流感病毒感染的分子机制和发掘药物靶点,本研究采用PR8病毒感染野生型（WT）和PGRN基因敲除（KO）小鼠,通过TMT标记的蛋白质组学对两组小鼠肺组织蛋白的表达差异进行生物信息学分析。此研究包含三部分内容:（1）使用PR8流感病毒感染对照和siRNA-PGRN转染的A549细胞,以及WT和PGRN KO小鼠,通过qPCR和TCID50分析流感病毒的复制差异。研究表明,PGRN敲低和敲除都可以显著抑制流感病毒在体内外的复制水平。（2）小鼠肺组织蛋白标记及蛋白质谱分析。对PGRN KO和WT小鼠同时经鼻接种PR8流感毒株,并分别在接种第0天与第3天,各取两组小鼠肺脏至-80℃保存。样本经过研磨粉碎、胰酶酶解、TMT标记、HPLC分级、液相色谱-质谱联用分析、数据库搜索匹配等操作,共得到4616.0个可定量蛋白。在CV-value＜0.1时,以差异倍数1.2作为显著变化阈值,差异倍数1.5作为极显著变化阈值筛选差异蛋白。（3）蛋白质组学生物信息学分析。利用R i386、InterProScan、KAAS等软件及org.Mm.eg.db、topGO、clusterProfiler、pathview等对所鉴定的差异蛋白进行富集分析。GO富集分析表明,两组小鼠的差别主要体现在与内肽酶抑制剂活性、对病毒的防御反应、以及对干扰素的应答等方面。KEGG通路富集分析反映了 PGRN的敲除对于宿主抗病毒免疫反应的影响,包括肌动蛋白细胞骨架的调节以及FcyR介导的吞噬作用等通路的差异。分层聚类热图结果发现PGRN的敲除使流感病毒感染后Ⅰ型干扰素产生的调节、细胞的吞噬作用、溶酶体蛋白的活性以及抗原结合能力等增强。蛋白质互作网络分析表明,PGRN敲除后Alox15、CD14、CD51与Fcerlg的上调,使宿主抗原提呈细胞的分化与巨噬细胞吞噬作用能力明显增强;Nnt的极显著下调,以及Ncf2、Alox15、Ctss、Ctsa与Mpo蛋白的上调,使敲除组小鼠体内活性氧积累增加;PGRN的敲除促进了流感病毒诱导Stat1的功能。综上所述,本研究利用生物信息学手段对流感病毒感染后PGRN KO和WT小鼠肺组织的蛋白质组学数据进行分析,揭示PGRN调控流感病毒感染的主要差异蛋白,对阐明PGRN调节流感病毒感染的下游机制以及发掘干预流感病毒感染的药物靶点提供了参考。