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肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）是肾实质泌尿小管上皮细胞分化和增殖异常导致的,分子靶向治疗为控制其发展创造了一个新时代。肿瘤新生血管在肿瘤生长、浸润和转移中发挥重要作用。随着对肿瘤新生血管形成机制认识的加深,VEGF/VEGFR在肿瘤新生血管中起重要调节作用,抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）可诱导肿瘤缩小并延长无进展生存期,血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2）已成为肿瘤精准治疗的主要靶点。甲磺酸阿帕替尼对VEGFR2靶点具有高选择性,是我国自主研发的抗血管生成药物。VEGFR2主要表达在血管内皮细胞,甲磺酸阿帕替尼作为VEGFR2抑制剂,可抑制癌细胞的增殖和转移。据国内外的研究报道,甲磺酸阿帕替尼在治疗胃癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等实体瘤中均表现出令人鼓舞的抗肿瘤疗效。然而,甲磺酸阿帕替尼对肾细胞癌的治疗报道较少。本研究通过构建人肾透明细胞癌裸鼠移植瘤模型,采用生理盐水和不同剂量甲磺酸阿帕替尼对裸鼠移植瘤进行干预,验证不同药物对移植瘤组织的疗效。此外,通过免疫组化对移植瘤组织中CD34、Ki67的表达进行检测,探索其可能的分子机制。回顾性分析晚期肾细胞癌患者经标准靶向治疗出现病情进展后使用甲磺酸阿帕替尼治疗的临床资料,评估其近期疗效、远期疗效及安全性分析。为甲磺酸阿帕替尼对肾细胞癌的治疗提供参考。第一部分甲磺酸阿帕替尼治疗人肾透明细胞癌裸鼠移植瘤的实验研究目的:探讨甲磺酸阿帕替尼对人肾透明细胞癌786-O细胞对裸鼠移植瘤生长的抑制作用及可能的作用机制,为体内研究肾细胞癌发病机制及靶向治疗提供依据。方法:在体外培养人肾透明细胞癌786-O细胞接种于实验动物,建立移植瘤模型,随机分为如下4组:对照组（生理盐水组）、低剂量甲磺酸阿帕替尼组（50mg/kg）、中剂量甲磺酸阿帕替尼组（100mg/kg）和高剂量甲磺酸阿帕替尼组（200mg/kg）,每组6只,灌胃连续治疗14天,治疗过程中测量肿瘤的质量和体积。通过检测CD34和Ki67的表达,观察各组移植瘤组织血管生成和细胞增殖情况。结果:1、裸鼠移植瘤体积的比较结果治疗2周后,与对照组相比,低剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤体积无统计学差异（P＞0.05）,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组裸鼠移植瘤体积均明显缩小（P＜0.05）。本研究结果提示,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组相较于对照组移植瘤生长抑制作用明显。2、裸鼠移植瘤组织抑瘤率及瘤质量比较结果治疗2周后,与对照组相比,低剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织质量无统计学差异（P＞0.05）,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织质量均明显下降（P＜0.05）。低、中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组对肿瘤生长的抑瘤率分别为:32.98%、48.35%、54.95%。结果提示,相较于对照组,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组能够有效抑制移植瘤组织的生长。3、甲磺酸阿帕替尼对移植瘤组织血管生成和细胞增殖的影响治疗2周后,与对照组比较,低剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织中血管生成标记物CD34阳性表达无统计学差异（P＞0.05）,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织中血管生成标记物CD34阳性细胞数表达均明显降低（P＜0.05）。与对照组相比,低剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织中增殖标记物Ki67无统计学差异（P＞0.05）,中、高剂量甲磺酸阿帕替尼组移植瘤组织中增殖标记物Ki67明显降低（P＜0.05）。小结:1、中高剂量甲磺酸阿帕替尼可明显抑制人肾透明细胞癌786-O细胞裸鼠移植瘤的生长。2、甲磺酸阿帕替尼可以抑制移植瘤组织中CD34、Ki67的阳性表达,降低移植瘤组织中的微血管密度并抑制肿瘤细胞增殖。第二部分甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肾癌的临床研究目的:探讨甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肾细胞癌的临床疗效和安全性,为甲磺酸阿帕替尼治疗二线或二线以上晚期肾细胞癌患者提供更多的临床证据。方法:收集2018年1月至2019年9月就诊于多家公立医院经二线及二线以上治疗后出现疾病进展的32例晚期肾细胞癌患者进行临床回顾性分析。对于骨髓储备功能受损、营养状况或体质较差的患者,为了确保其安全性和提高依从性,适当降低甲磺酸阿帕替尼起始剂量。其中23例患者起始剂量为250mg/d,9例患者起始服用500mg/d,餐后口服,每日一次,直至疾病进展或不良反应无法耐受。主要研究终点为中位无进展生存期（median Progress Free Survival,m PFS）,客观缓解率（Overall Response Rate,ORR）,次要研究终点为中位总生存期（median Overall Survival,m OS）,疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）。采用SPSS26.0软件分析数据,根据Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,COX回归模型进行多因素分析甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肾细胞癌的预后独立影响因素。结果:1、共纳入32例研究对象,纳入病例均完成随访。2.疗效分析:在临床回顾性研究中,接受二线及二线以上晚期肾细胞癌患者获得完全缓解0例,部分缓解9例,疾病稳定17例,疾病进展6例,DCR为81.2%,ORR为28.1%。m PFS为7.5个月,m OS为13.0个月。3.单因素分析结果显示:无进展生存期（Progress Free Survival,PFS）与年龄、性别、高血压病史、手术病史、转移部位数目无显著差异;病理类型、美国东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperation Oncology Group,ECOG）评分可对PFS产生影响（P＜0.05）,差异具有统计学意义。其中,透明细胞性肾细胞癌患者PFS较非透明细胞性肾细胞癌患者延长;ECOG评分为0-1分的肾细胞癌患者PFS较2分的患者延长。4.多因素分析结果显示:病理类型、ECOG评分为甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肾细胞癌的独立影响因素。其中,ECOG评分为0-1分、透明性肾细胞癌的患者预后较好。5.本研究中不良反应可控,主要表现为高血压18.8%（6/32）、蛋白尿15.6%（5/32）、手足综合征3.1%（1/32）、血小板下降6.3%（2/32）、转氨酶升高9.4%（3/32）。3级不良反应发生率低,包含:高血压5例、蛋白尿1例。2例患者因药物不良反应减量,其中1例因高血压减量,1例因蛋白尿减量。无药物相关性死亡发生。小结:1、甲磺酸阿帕替尼可延长二线及二线以上的晚期肾细胞癌患者生存时间。2、甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肾细胞癌患者毒副反应可控,安全性高。