阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种以记忆和认知功能损害为主要特征的神经退行性疾病。截止2020年底,全世界已有超过三千万AD患者。近一个世纪以来,关于AD的临床与基础研究不断深入,从早期的临床症状观察到大脑切片染色,目前借助医学影像、神经生物学和生物信息学等多种手段,人们对AD发病机制、临床表现和病理特征的认知逐渐加深。然而,仍存在诸多亟待解决的问题。首先,由于缺乏有效的治疗药物,AD无法治愈且其疾病进程很难逆转。其次,AD起病隐匿,通常患者确诊时已出现明显的临床症状。目前AD已有几种辅助检查手段,包括脑电图、脑脊液生物标志物检测、磁共振脑成像与正电子发射型计算机断层显像等。然而,这些检测手段仅适合对已显现出临床症状的患者进行确诊,尚不能实现临床早期诊断。轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）是一种以轻度认知障碍和记忆衰退为特征的神经疾患,MCI与AD的发病密切相关,可视为AD的前期阶段。对AD前期阶段的研究可能成为延缓或阻滞AD发展的突破口。另外,潜在的分子水平上的生物学变化可能是影响临床行为的深层原因。借助高性能计算工具,陆续有研究发现多个AD相关的风险基因与位点。然而,人们对AD中的基因转录组水平表达改变以及背后的调控机制仍然知之甚少。二代和三代测序等高通量测序手段为进一步探究AD病因的分子机制提供了新契机。如果能够界定患者在早期阶段的不同表型并对其病情进展进行预测,则可能为临床诊断和掌握病人病况进展提供有价值的信息。另外,通过对AD表达改变相关分子机制的研究,可能为延缓或治疗AD提供新的视角。基于以上问题,我们分别收集了来自ADNI和SYNAPSE数据库的MCI患者、AD患者及年龄、性别匹配的健康对照组为研究对象,采用脑影像技术和高通量测序,结合人工智能技术,对MCI到AD的临床预测、异质性、疾病进程和分子机制进行探索。主要的研究成果如下:1.基于大脑皮层特征对MCI的异质性进行分析,鉴定出几种具有不同严重程度和恶化情况的影像亚型。研究使用大脑结构变化的多维特征,发现并验证了 MCI中存在的4种影像亚型,并使用12种临床神经心理学量表对亚型进行评估。结果表明,4种亚型具有不同的病程转化速率和严重程度;通过全基因组关联分析和富集分析进一步发现了 4种亚型关联分子通路的差异。这些结果表明,不同的基因功能失调可能是不同亚型具有不同影像特征和临床特征的潜在生物学机制。该研究结果证明神经影像不仅可以作为临床诊断的辅助工具,也有助于揭示疾病内部的异质性。2.基于影像组学框架,联合大脑皮层指标、临床神经心理学量表和脑脊液淀粉样蛋白含量测度,构建了能够个性化预测MCI向AD转化的多因素预测模型。该预测模型在训练集中的C指数为0.978,在测试集中为0.956,展现出了较好的预测能力。随后通过预测因子之间的相关性,初步明确了因子之间从微观到宏观的相互关系。该研究建立了基于影像组学框架的个性化预测MCI转向AD概率的可视化多因素模型,并结合影像-基因组学研究了转化过程中临床特征、影像表型、病理特征与基因表达的关系。3.使用基因表达初步拟合AD伪时间进展轨迹。结果显示,基于反向图嵌入的结构学习能够较好地将样本分配到伪时间轴上。当使用多种病理和临床指标对模型进行评估时,我们发现患者的伪时间值越大,其认知和记忆损害就越严重。另外,使用基于伪时间序列的基因调控网络探索了在AD进展过程中基因之间的调控关系,结果显示,钙结合蛋白家族3基因在疾病进展中展现出了与PCSK1、PHF7和HMGCS1等基因较为密切的联系。最后使用反卷积算法推断AD进展中大脑中各细胞类型的相对比例,结果发现在进展过程初期,各细胞类型比例相差不大,但随着病情加重,神经元细胞和少突胶质细胞祖细胞迅速凋亡,细胞类型的相对比例在进展后期发生了改变。4.AD中选择性多聚腺苷酸化现象及其影响研究。研究基于单细胞数据,鉴定和分析了AD中的选择性多聚腺苷酸化事件。结果表明,选择性多聚腺苷酸化在AD患者组和正常老化组的大脑中存在差异。不同的细胞类型内存在不同的选择性多聚腺苷酸化事件,其可能会影响微小RNA和某些调控序列基序的结合位点。另外,研究结果表明一些出现选择性多聚腺苷酸化事件的基因在正常老化组和AD组之间具有差异表达,且与病理和临床指标具有相关性。综上所述,借助医学影像、基因测序、临床行为等数据和影像组学、聚类分析、结构学习等分析工具,通过探索MCI的异质性分析及其病程转化过程,期望对临床精确诊断和预测提供信息;随后通过进一步构建AD分子进展模型和解析选择性多聚腺苷酸化现象,期望能够对理解AD发生发展中的生物学变化做出贡献。