【摘 要】
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细菌感染包括植入和介入式医疗器械相关感染,正在威胁着人们的生命健康,传统抗生素治疗导致抗生素耐药性的快速出现,给细菌感染治疗带来了巨大的挑战。抗菌肽(AMPs)被认为是有望解决抗生素耐药性的新工具。然而,抗菌肽本身却有着高毒性、高成本的缺点,这阻碍了它们的进一步发展。抗菌聚多肽,是利用天然氨基酸及其衍生物通过开环聚合制备的一类抗菌肽模拟物,通过合理的设计获得与抗菌肽相似的抗菌活性,同时具有更低的毒
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细菌感染包括植入和介入式医疗器械相关感染,正在威胁着人们的生命健康,传统抗生素治疗导致抗生素耐药性的快速出现,给细菌感染治疗带来了巨大的挑战。抗菌肽(AMPs)被认为是有望解决抗生素耐药性的新工具。然而,抗菌肽本身却有着高毒性、高成本的缺点,这阻碍了它们的进一步发展。抗菌聚多肽,是利用天然氨基酸及其衍生物通过开环聚合制备的一类抗菌肽模拟物,通过合理的设计获得与抗菌肽相似的抗菌活性,同时具有更低的毒性,具有重要的研究意义。此外,利用抗菌聚多肽构建兼具优异表面抗菌性能和生物相容性的适用表面,降低材料表面的细菌感染,对于植/介入式医疗器械的发展具有重要的研究意义。因此,基于聚多肽的分子结构,我们在溶液和表面抗菌两个方面分别展开了对抗细菌感染的工作。论文的主体研究内容如下:第一部分首先阐述了通过结合超快的开环聚合和侧链改性,制备了一系列具有优异抗菌活性和良好生物相容性的星形聚(L-赖氨酸)(PLL)共聚物。以端氨基的聚酰胺胺树状聚合物(Gx-PAMAM)为引发剂的Boc-L-Lys-NCA和PBLG-NCA开环聚合反应,可以在50分钟内生成具有400个氨基酸残基的星形PLL均聚物和共聚物。尽管星形PLL均聚物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(例如,金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)均显示出较低的最小抑菌浓度(MIC=50-200μg·mL-1),但是它们对多种哺乳动物细胞均显示出较高的毒性。而引入较低疏水基团和羟基含量的星形PLL共聚物则显示出了增强的抗菌活性(MIC=25-50μg·mL-1)和显著降低的哺乳动物细胞毒性。SEM和CLSM的结果均表明了聚合物的破膜抗菌机制。第二部分设计合成了基于赖氨酸、谷氨酸和苯丙氨酸的刷形聚多肽,并结合聚多巴胺(pDA)辅助共沉积方法制备了表面抗菌涂层。侧链阳离子抗菌链段的接枝密度对表面抗菌活性具有显著的影响,在正常生理条件下(pH7.4),侧链平均间隔为19个氨基酸残基的聚合物L-K5E95-K21F9,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均显示了最高的抗菌效率(100%),而侧链平均间隔为4个氨基酸残基的聚合物L-K20E80-K21F9的对金黄色葡萄球菌的抗菌活性则明显下降(低于90%)。此外,所有表面均未表现出显著的细胞毒性,表明主链上谷氨酸的阴离子残基和侧链阳离子抗菌链段的协同作用也有助于提高抗菌表面的生物相容性。综上所诉,本论文利用快速可控的开环聚合方法制备了星形和刷型聚多肽,并分别用于对抗溶液和表面细菌感染,获得了具有一定创新意义的研究成果,为研究结构与性能关系、开发新型抗菌材料提供了一定的参考。
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