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背景研究显示约30%至40%的成年人有不同程度的失眠,其中慢性失眠（chronic insomnia,CI）的患病率约为10%。CI可对心脑血管、代谢性疾病以及心理健康产生巨大影响。尽管药物和认知行为治疗对CI有一定疗效,但许多患者仍存在复发及抗药性难题。出现这种情况的原因是我们对CI发生和发展的复杂神经生物学机制还不十分理解,以致现有的治疗手段靶点不明确或只是对症性水平。目前仅少量前瞻性研究表明睡眠反应性（sleep reactivity,SR）水平联系着CI的发生和严重程度,即SR可预测未来失眠的风险。但是关于SR的神经生物学和应用研究依然匮乏。因此,确定SR和失眠症发展相互关联的潜在机制,对发展CI的临床预防、诊疗策略具有重要意义。目的为验证SR的高低与CI的发生相关,以及进一步阐明其与CI的神经生物学标志物之间的关系,本项目以健康人群和CI患者为对象,探讨:（1）睡眠良好个体的高SR水平是否具有失眠特征样脆弱性,以及是否关联皮质醇反应和皮质脑电的改变;（2）失眠个体的高SR水平是否联系更为严重的睡眠结构破坏和皮质脑电改变;（3）失眠个体的高SR水平是否联系更为严重的失眠血清学标志物水平的改变及其与主客观睡眠质量的相关性。方法（1）纳入睡眠良好志愿者56例,随机分为应激组33例和对照组23例。应激组按福特应激失眠反应量表中文版（The Ford Insomnia Response to Stress Test Chinese Version,FIRST-C）得分高低分为高睡眠反应性（H-SR）组（17例,7男/10女,24.12±1.36岁）和低睡眠反应性（L-SR）组（16例,7男/9女,24.12±1.36岁）。对照组中10男/13女,年龄25.48±2.37岁。采用失眠严重程度指数量表（ISI）、17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、14项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评估睡眠质量和情绪。实验共安排两个夜晚。第一夜被试适应实验室环境,消除首夜效应;第二夜对照组行多导睡眠图（PSG）监测评估睡眠状况,但应激组于睡前2小时内接受特里尔社会应激测试（Trier Social Stress Test,TSST）,并分别在实验开始前20 min、开始后1 min、15 min、和30 min采集唾液样本。PSG参数主要包括:睡眠总时间（TST）、睡眠效率（SE）、入睡潜伏期（SL）、快速眼动睡眠时间（REM）、入睡后觉醒时间（WASO）、非快速动眼睡眠1、2和3期的时间（N1、N2、N3）及占总睡眠时间百分比（N1%、N2%、N3%）、REM和占总睡眠时间百分比（REM%）。使用快速傅立叶变换（FFT）分析各睡眠阶段脑电频谱密度特点。（2）纳入睡眠障碍门诊诊断的CI患者81例,根据SR的高低分为H-SR组50例（21男/29女,48.84±9.57岁）和L-SR组31例（11男/20女,47.70±11.95岁）,同时以40例健康体检者作对照组（17男/23女,44.66±6.53岁）。采用ISI、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、HAMD-17、HAMA-14和睡眠前唤醒量表（PSAS）评估睡眠质量和情绪。实验共两个夜晚,第一夜被试适应实验室环境,消除首夜效应;第二夜采用PSG监测其客观睡眠状况。分析各睡眠阶段脑电频谱密度特点。在完成PSG监测的次日上午7:30-8:00期间抽取受试者空腹静脉血,采用ELISA检测CI血清星形胶质细胞损伤标志物神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、脑源性神经营养因子（BDNF）和HPA轴激素促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、皮质醇（COR）水平。结果1.不同SR水平的睡眠健康者应激后皮质醇反应性及睡眠结构和皮质脑电的改变:（1）PSG睡眠参数:与对照组相比,H-SR组在应激后表现为TST减少、SL延长、SE降低、WSAO延长、N2和REM及REM%降低（Ps＜0.05）,而L-SR组应激后仅出现SE降低,其余睡眠参数则无显著性改变。5与L-SR组相比,H-SR组在应激后表现为更严重的TST减少、SL延长、SE降低、N2和REM及REM%降低（Ps＜0.05）。（2）EEG频谱分析:与对照组相比,H-SR组在应激后N1期δ相对功率显著降低,β、γ相对功率显著增高,N2期σ、γ相对功率、N3期和REM期γ相对功率显著增高（Ps＜0.05）,而L-SR组应激后各睡眠时期各频带相对功率无显著改变（Ps＞0.05）。与L-SR组相比,H-SR组在应激后表现为N1期δ相对功率显著降低,β、γ相对功率显著增高（Ps＜0.05）。（3）皮质醇反应性:与L-SR组相比,H-SR组在应激后唾液皮质醇水平显著增高（P＜0.001）,且对皮质醇的反应性显著增高,两组间比较具有显著性差异（Cohen’s d=0.872）。2.不同SR水平的CI个体睡眠结构和皮质脑电改变:（1）PSG睡眠参数:与对照组相比,H-SR组和L-SR组TST、SE、N2、N3、REM、N2%、N3%、REM%显著降低,WASO、SL、N1、N1%显著增加（Ps＜0.05）。与L-SR相比,H-SR组TST、SE、N2、N3、REM、N2%显著降低,WASO显著增加（Ps＜0.05）。（2）EEG频谱分析:与对照组相比,H-SR组N1期β、γ相对功率显著增加;N2、N3期δ相对功率显著降低,β频带相对功率显著增加;REM期θ相对功率显著降低,α、β、γ相对功率显著增加（Ps＜0.05）。与对照组相比,L-SR组REM期α相对功率显著增加（Ps＜0.05）。与L-SR组相比,H-SR组N1、N2期β相对功率显著增加,REM期θ相对功率显著降低,β、γ相对功率显著增加（Ps＜0.05）。3.不同SR水平的CI个体血清标志物水平的改变及其与主客观睡眠质量的相关性:（1）血清标志物水平:与对照组相比,H-SR组和L-SR组血清GFAP、CRH、COR水平显著增高（Ps＜0.001）,而血清BDNF水平显著降低（Ps＜0.001）;与L-SR组相比,H-SR组血清CRH和COR水平显著升高（Ps＜0.001）。（2）SR和血清标志物水平与主观睡眠质量的相关性:Spearman相关分析结果显示,FIRST-C分与血清BDNF水平呈负相关,与血清CRH水平、COR水平呈正相关,与ISI和PSQI分值呈正相关;血清GFAP、CRH、COR水平与ISI、PSQI分值呈正相关;血清BDNF水平与ISI、PSQI分呈负相关。在控制性别、年龄和HAMD分后,偏相关分析结果显示FIRST-C分与血清GFAP、CRH和COR水平呈正相关,与BDNF水平呈负相关;血清GFAP、CRH水平与ISI和PSQI分值呈正相关;血清BDNF水平与ISI、PSQI分呈负相关;血清COR水平与PSQI分呈正相关。（3）SR和血清标志物水平与客观睡眠参数的相关性:在控制性别、年龄和HAMD分后,偏相关分析结果显示,FIRST-C分与PSG睡眠参数TST、SE、N3、N3%、REM、REM%呈负相关,与WASO呈正相关。血清GFAP水平与TST、SE、N2、N3、N3%呈负相关。BDNF水平与TST、SE、N3、N3%呈正相关,与WASO、N1、N1%呈负相关。CRH水平与TST、SE、N2、N3、N3%呈负相关,与SL、WASO、N1、N1%呈正相关。COR水平与TST、SE、N2、N3、N3%呈负相关;与WASO呈正相关。（4）主因子分析:FIRST-C、GFAP、BDNF、CRH、ISI、PSQI、TST、WASO、SE、N1%、N3、REM和REM%在主因子1中载荷系数高,TST、N2、N3、N3%和REM%在主因子2中载荷系数高。WASO、CRH在主因子3中载荷稍高。结论睡眠良好的H-SR个体经历急性应激后睡眠结构破碎,夜间大脑皮层兴奋性增加,皮质醇反应性增加,构成了失眠特征样脆弱性。CI个体的H-SR预示更严重的睡眠破碎、夜间大脑皮质兴奋以及认知和情绪的过度觉醒,更显著的血清标志物水平改变。SR和血清标志物水平与CI患者的主客观睡眠质量关联。