【摘 要】
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研究背景:近年来,随着社会生活水平的提升,人口老龄化也日益加剧,对于老年疾病的研究也显得尤为重要。主动脉瓣钙化疾病（Calcific Aortic Valve Disease,CAVD）是最常见的老年退行性瓣膜病,瓣膜钙化疾病进展到终末阶段出现的主动脉瓣狭窄、关闭不全、心力衰竭,都严重危及患者的生命。目前手术是瓣膜钙化的重要治疗方式,置换的瓣膜主要为生物瓣膜和机械瓣膜,但是由于手术本身对老年患者也
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研究背景:近年来,随着社会生活水平的提升,人口老龄化也日益加剧,对于老年疾病的研究也显得尤为重要。主动脉瓣钙化疾病（Calcific Aortic Valve Disease,CAVD）是最常见的老年退行性瓣膜病,瓣膜钙化疾病进展到终末阶段出现的主动脉瓣狭窄、关闭不全、心力衰竭,都严重危及患者的生命。目前手术是瓣膜钙化的重要治疗方式,置换的瓣膜主要为生物瓣膜和机械瓣膜,但是由于手术本身对老年患者也有负荷,因此如何寻求瓣膜钙化的常规治疗具有重要意义。随着人们对CAVD的认识不断加深,从以往的年龄退行性病变逐渐达成共识为多因素参与的主动调节过程。近年来,有研究发现内质网应激参与CAVD的病变过程,但其具体的机制尚不清楚。目的:本课题通过使用OX-LDL（Oxidized low density lipoprotein,氧化型低密度脂蛋白）刺激主动脉瓣膜间质细胞建立瓣膜成骨的表型,同时用TUDCA作为内质网应激抑制剂,观察内质网应激在瓣膜成骨样转化中的作用。方法:1.选取雄性,重量约2.5kg的新西兰大白兔,用20%乌拉坦麻醉后,立即开胸取其心脏,分离出心脏瓣膜,培养心脏瓣膜间质细胞（VICs）,进行细胞免疫荧光鉴定;2.当VICs融合度达到70-80%时,进行传代培养,待稳定后（约3-8代）,将其传至6孔板中,给予OX-LDL刺激0,1,3,7天,RT-q PCR法检测骨形态发生蛋白BMP2m RNA水平的变化;3.收集OX-LDL刺激7天的VICs,western-b Lot检测BMP2蛋白水平的变化;4收集OX-LDL刺激7天的VICs,观察内质网应激相关蛋白PERK、下游效应蛋白CHOP、转录调节因子ATF4的蛋白水平变化;5.给予内质网应激抑制剂TUDCA（Tauroursedeoxycholic acid,TUDCA）并按以下分组,Control（CTL）,OX-LDL,OX-LDL+TUDCA,TUDCA,RT-q PCR检测内质网应激相关蛋白PERK及成骨蛋白BMP2 m RNA的变化及内质网应激相关蛋白（PERK/ATF4/CHOP）和BMP2蛋白水平的变化。结果:1.分离出的瓣膜间质细胞,免疫荧光染色显示α-SMA（+）/Vimentin（+）/v WF（-）;2.OX-LDL刺激VICs不同时间（0,1,3,7天）,与第0天相比,细胞成骨蛋白BMP2 m RNA的表达水平在第1,3,7天都升高;3.OX-LDL刺激VICs,能增加成骨蛋白BMP2的蛋白表达量;4.OX-LDL刺激VICs,能增加内质网应激相关蛋白PERK、下游效应蛋白CHOP、转录调节因子ATF4蛋白表达量;5.OX-LDL+TUDCA组相较于CTL组,能在一定程度降低OX-LDL对VICs BMP2,PERK的m RNA水平,同时也能缓解OX-LDL对VICs PERK,ATF4,CHOP,BMP2蛋白水平的升高。结论:内质网应激信号通路参与OX-LDL诱导的兔瓣膜间质细胞的钙化,使用TUDCA抑制内质网应激,可以改善兔主动脉瓣膜钙化进展。
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