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髓系细胞触发受体 2(Triggering receptor expressed on myeliod cells 2,TREM2)是一种先天免疫受体蛋白,在大脑内主要表达于小胶质细胞表面。据报道,TREM2编码区的突变能够增加罹患阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)、纳苏-哈科罗症(Nasu-Hakola Disease,NHD)和其他神经退行性疾病的风险。虽然有许多TREM2的配体陆续被报道,但目前关于内源性TREM2配体的鉴定及其生理学功能的研究仍然知之甚少。在本研究中,我们首先构建了羧基端带有Fc标签的可溶性胞外段的TREM2(Soluble TREM2-Fc,sTREM2-Fc)质粒,将其转染到人胚肾 293T(Human embryonic kidney 293T,HEK293T)细胞中,并在转染后的条件培养基中纯化出相应的sTREM2-Fc蛋白。然后采用了蛋白固相结合、免疫共沉淀和免疫荧光共定位的方法首次鉴定出β淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)是TREM2的一种新型配体。随后我们又发现一系列TREM2与疾病相关的突变,包括两个与AD相关的突变(R47H和R62H)和两个与NHD相关的突变(Y38C和T66M)均能减弱其与Aβ的结合能力。此外,我们还发现TREM2 31-91氨基酸区域,尤其是该区域内的碱性氨基酸对Aβ的结合发挥至关重要的作用。最后,我们分别用Transwell和细胞划痕(Cell scratch test)的实验方法证明了 Aβ寡聚体和Aβ纤维依赖于TREM2受体的存在而促进小胶质细胞的迁移。Aβ构成的淀粉样斑块沉积是AD的重要病理学特征,而TREM2编码区的突变则显著增加AD的发生风险。本研究首次发现Aβ作为TREM2的新型配体能够与TREM2的胞外结构域相互结合,并揭示了 TREM2与疾病相关的突变能减弱其与Aβ的结合。重要的是,我们进一步观察到,Aβ诱导的小胶质细胞迁移取决于TREM2受体的存在。我们的研究发现两种AD相关因子能够相互作用并调节小胶质细胞的迁移,这对于AD发病机制的研究提供了一个新的途径。