嘧啶衍生物是以嘧啶为母核的一类化合物,具有较强的生理活性,其不仅在现代农业中具有较高应用价值,而且在生物医学等方面也得到了广泛的应用,近年发现这类化合物在肿瘤治疗中也具有较好的表现。随着对嘧啶衍生物在肿瘤治疗方面的研究,以嘧啶为母核的第三代酪氨酸激酶抑制剂的出现,给肿瘤患者带来福音,但临床发现,长时间使用该类抑制剂会出现耐药性,使得治疗效果明显下降,因此急需发现新的高效、低毒的抗肿瘤药物。本研究以嘧啶为母核,设计并合成了一系列新的嘧啶类化合物,并通过核磁共振谱（NMR）、红外光谱（IR）、高分辨质谱（HRMS）等对目标化合物进行了结构表征,且进行了对肿瘤细胞增殖的抑制活性测试,又对活性最好化合物进行了成药性预测。本论文主要包括以下几方面的内容。（1）在总结文献的基础上,对嘧啶及其衍生物的结构、嘧啶类化合物的合成方法、以及嘧啶类化合物在抗肿瘤方面的研究进行了讨论。基于嘧啶类化合物在抗肿瘤方面的应用和本实验室以前在抗肿瘤方面的研究成果,认为以嘧啶为母核进一步进行衍生,可能会发现新型高效低毒的具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物。因此本研究设计以嘧啶为母核,在其2-位以氧或硫原子及两个碳或三个碳的碳链接入吗啉或N-甲基哌嗪的结构单元,在4-位引入五个不同结构的芳氨基,从而设计了34个新目标化合物。（2）参照本实验室以前的研究,对目标化合物合成中所需的中间体化合物进行了合成。以2,4-二氯嘧啶为起始原料,分别与3-氯-4-氟苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺、3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯胺和3-氯-4-（3-（三氟甲基）苯氧基）苯胺5种化合物,在缚酸剂三乙胺存在下于溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中发生嘧啶环上4-位氯原子的亲核取代反应,得到了 5种4-芳氨基嘧啶中间体,产率在60%-82%之间。（3）对目标化合物合成中所需的亲水结构单元进行了合成研究。分别以吗啉或N-甲基哌嗪为原料,先与溴乙醇反应得到4-羟乙基吗啉或1-（2-羟乙基）-4-甲基哌嗪,产率在57%-87%之间;再将所得产物分别与二氯亚砜（SOCl2）发生反应,得到4-（2-氯乙基）吗啉盐酸盐和1-（2-氯乙基）-4-甲基哌嗪盐酸盐,产率为76%-84%之间。将吗啉或N-甲基哌嗪分别与1-溴-3-氯丙烷进行亲核取代反应制得4-（3-氯丙基）吗啉和1-（3-氯丙基）-4-甲基哌嗪,产率在80%-92%之间。与此同时以吗啉或N-甲基哌嗪为原料与溴丙醇通过亲核取代反应制得了 4-羟丙基吗啉或1-（3-羟丙基）-4-甲基哌嗪,产率在87%-90%之间。（4）对设计的34个目标化合物进行了合成。在合成以硫原子连接亲水结构单元的目标化合物时,首先将以上所获得的4种氯代物与硫脲于DMF中反应得到了 4种相应的异硫脲盐;再将该异硫脲盐与中间体4-芳氨基嘧啶在K2CO3存在下于DMF和水的混合溶液中反应,制得了 18种新的目标嘧啶类衍生物,产率在30%-70%之间;在合成以氧原子连接亲水结构单元的目标化合物时,将以上得到的4-羟乙基吗啉、1-（2-羟乙基）-4-甲基哌嗪、4-羟丙基吗啉和1-（3-羟丙基）-4-甲基哌嗪分别与中间体4-芳氨基嘧啶在金属钠或氢氧化钾的存在下于二氧六环或二乙二醇二甲醚中反应获得了 16种新的目标嘧啶类衍生物,产率在20%-70%之间。（5）以临床抗癌药物吉非替尼为阳性对照,对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤细胞增殖的活性检测。采用MTT法,以人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人皮肤鳞状癌细胞A431和突变型人肺癌细胞NCI-H1975为受试细胞进行了初步活性检测。结果表明本研究合成的大多数嘧啶衍生物对4种癌细胞的增殖具有抑制作用。尤其是化合物B9、B23、B25、B26、B28对SW480、A549、A431和NCI-H1975的增殖都具有较好的抑制作用。对4种肿瘤细胞生长抑制的IC50分别为 2.80-9.55 μM、1.63-10.41 μM、2.74-4.31 μM、3.86-10.82 μM。而阳性对照药物Gefitinib对4种肿瘤细胞生长抑制的IC50分别是13.85±1.44、18.36±2.02、5.22±0.82、11.60±0.05 μM,表明化合物 B9、B23、B25、B26、B28抗肿瘤细胞增殖的活性明显优于阳性对照Gefitinib。（6）从Lipinski规则,吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等方面对抗肿瘤细胞增殖活性最好的化合物B23和B25进行了成药性预测,同时将其与临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼、拉帕替尼和奥斯替尼的各项参数相比较,认为化合物B23和B25具有成药的潜力,有进一步深入研究的价值。