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肺纤维化是各种内、外致病原引起慢性肺疾病的共同后果,以肺组织炎症和纤维化为共同病理特征,严重威胁人类健康和生命。获得性免疫反应特别是Thl、Th2反应的极化方向是肺纤维化发生和发展的关键。此外,Thl7型免疫反应亦参与了肺纤维化的调节。本实验室的前期工作发现免疫细胞因子IL-17A参与了多种急性以及慢性肺纤维化的发生发展,阻断IL-17A的活性,可以抑制由博来霉素或Si02所诱导的肺纤维化,其主要的作用机理是促进炎症的转归以及激活自噬的发生。自噬是一种细胞代谢过程,主要是指溶酶体对细胞自身结构(如细胞器、核酸或蛋白质等生物大分子)进行降解,为细胞的重建、再生和修复提供原料,实现细胞的再循环和再利用。激活自噬的发生可以促进胶原的降解,从而改善肺部急性或慢性纤维化的病变情况。尽管IL-17A可以通过抑制自噬而促进肺纤维化,但是IL-17A调节自活性噬的明确信号通路及分子机制并未被得到详细的阐明。在本文中我们发现了,IL-17A可以通过降低自噬抑制性蛋白Bcl-2的Ser70位磷酸化,抑制Bcl-2的泛素化降解,从而促进Bcl-2与Beclin-1的结合,抑制自噬的活化。此外,我们还发现IL-17A可以通过PI3K(I型)-GSK3β信号传导通路调节Bcl-2的Ser70位磷酸化。当IL-17A激活PI3K(Ⅰ型)时,P13K(Ⅰ型)可以磷酸化GSK3β Ser9位从而抑制GSK3β的活性,继而抑制GSK3p与Bcl-2的相互结合,最终抑制Bcl-2的泛素化降解。当GSK3p与Bcl-2的相互结合时,GSK3p可以直接使Bcl-2的Ser70位磷酸化,从而促进Bcl-2的泛素化聚集,加速Bcl-2的降解。因此,IL-17A抑制Bcl-2的降解继而抑制自噬的活化导致了肺纤维化的加剧。以上的结果高度提示,由IL-17A调节的PI3K(Ⅰ型)-GSK3β-Bcl-2信号通路调节了自噬的活化,从分子机制上阐明了IL-17A促进肺纤维化发生的致病机制。自噬-溶酶体降解途径是肺纤维化疾病中胶原的主要降解途径,自噬的失能即可引起胶原的过度堆积。本文中的研究表明,GSK3β抑制剂SB216763可以通过恢复自噬的活性,改善由博来霉素诱导的急性肺纤维化。体内及体外的实验结果表明,SB216763可以促进多种自噬相关蛋白的表达；此外,SB216763可以抑制Bcl-2与Beclin-1的结合,直接激活自噬核心复合物；最后,SB216763通过促进Bcl-2与GSK3p的结合,从而抑制了Bcl-2与Beclin-1的结合。这一结果提示了,使用GSK3β抑制剂SB216763可以通过适度的活化自噬,最终改善由博来霉素诱导的急性肺纤维化,为治疗肺纤维化疾病提供了新思路。