原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的恶性高发性肿瘤之一，占肝癌的百分之七十五到百分之八十，高居世界恶性肿瘤死亡率的第三位，而其中一半以上的肝细胞癌发生在中国。红细胞增多症是肝癌常见的伴肿瘤综合征之一，曾报道肝癌相关红细胞增多症发生率为3%~12%。本病主要特征为红细胞、血红蛋白及红细胞比容均增加。文献报道肝癌细胞产生和分泌红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是引起红细胞增多症的主要原因。　　然而，到目前为止，肝癌伴红细胞增多症是否影响肝癌患者的生存率以及其具体的发病机制都尚未见明确报道。因此，本研究重点在于阐明肝癌相关红细胞增多症的发病机制，并深入研究肝癌细胞分泌EPO产生的生物学效应在肝癌进展中的作用，筛选和鉴定重要的分子标志物及治疗靶点，希望为高度异质性的肝癌分子分型和精准治疗提供理论依据。　　本课题首先根据临床特征筛选符合红细胞增多症诊断标准的肝癌患者，结合病例资料，分析红细胞增多症与肝癌患者预后的关系；接着，通过建立PDX模型、磁分选和肿瘤细胞原代分离技术，确定EPO是否由肝癌细胞分泌产生；第三，通过肝癌细胞皮下荷瘤实验研究EPO对肿瘤形成的作用；第四，通过建立EPOR过表达细胞系和分析表达谱芯片数据，以成球实验、耐药实验和皮下荷瘤等实验方法探究EPO对肝癌细胞生物学功能的影响；第五，通过甲基化焦磷酸测序、全基因外显子组测序和线粒体基因组测序等技术手段探究肝癌相关红细胞增多症的发生机制；最后，以腺病毒表达的可溶性EPOR胞外段封闭EPO的信号转导途径，观察其对肝癌细胞产生的影响。　　研究结果：首先，临床数据显示，红细胞增多症与肝癌患者的预后呈负相关，EPO的表达量也与肝癌患者的预后呈负相关；其次，体外体内实验证实EPO由肝癌细胞分泌产生；第三，体外和体内实验证实EPO激活JAK/STAT信号通路促进肝癌细胞的生长和肝癌干细胞的自我更新能力；第四，肝癌细胞中EPO的表达与基因甲基化程度无关而是受HIF-α蛋白的调控；第五，测序分析显示线粒体基因突变引起呼吸链功能异常导致HIF-α蛋白积累；最后，利用表达可溶性EPOR胞外段的腺病毒能明显抑制EPO过表达的肝癌细胞的生长。　　以上研究结果说明肝癌患者并发红细胞增多症是由于肝癌细胞中线粒体基因组突变导致HIF-α蛋白降解受阻，从而持续性高表达并调控EPO表达所引起。并且研究发现，EPO能促进肝癌细胞的体内成瘤能力、增强化疗耐药性以及肝癌干细胞的自我更新能力，而可溶性EPOR胞外段则可抑制EPO的促癌作用。本课题揭示了肝癌相关红细胞增多症的发病机制和EPO在肝癌进展中的作用，为进一步针对这类特殊的肝癌患者采取个性化治疗和新的干预手段提供理论依据。