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目的:本研究主要探讨吸烟与重金属及镍暴露在COPD发生发展过程中的作用,并进一步了解吸烟与重金属及镍暴露对COPD的发病是否存在协同作用,旨在为日后COPD的预防及治疗提供相关依据。方法:本研究主要分为人群研究和动物实验两个部分。首先,利用金昌队列人群数据进行巢式病例对照研究,选取金昌队列第一次随访期间首次新发COPD患者作为病例组,在同期未患慢性呼吸系统疾病人群中按照性别（±3岁）和年龄（1:4）匹配对照,在病例组与对照组之间利用Logistic回归模型了解影响COPD发病的危险因素,利用交互作用相乘模型,分析吸烟和职业重金属暴露对COPD的发病是否存在交互作用。其次,建立单纯香烟烟雾暴露小鼠模型、单纯硫酸镍气溶胶暴露小鼠模型、香烟烟雾联合硫酸镍气溶胶暴露小鼠模型,将各模型结果与空白对照组小鼠结果进行比较,探讨吸烟和镍暴露与肺损伤之间的关系,之后将香烟烟雾联合硫酸镍气溶胶组小鼠结果与单纯香烟烟雾暴露组及其对应的单纯硫酸镍气溶胶暴露组小鼠结果进行比较,进一步探讨吸烟和镍暴露之间的交互作用。最后,利用小鼠肺组织病理HE染色切片观察各组小鼠肺部损伤,利用酶联免疫吸附实验（ELISA法）检测各组小鼠肺泡灌洗液中的白介素13（IL-13）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、黏液蛋白（MUC5AC）水平,以此来探讨吸烟与镍暴露在COPD发生发展过程中的作用。结果:人群研究:1.文化水平与职业是影响金昌队列人群COPD发病的重要因素（P＜0.05）。2.随着平均每天吸烟量、吸烟年数、吸烟指数的增高,金昌队列人群COPD发病均呈上升趋势（P for trend＜0.05）,开始吸烟年龄早于30岁,会导致COPD发病风险增高（P＜0.05）。3.职业重金属高暴露是COPD发生的危险因素（P＜0.05）,但职业重金属暴露程度递增与COPD发病之间不存在趋势关联（P for trend＞0.05）。4.交互作用结果显示吸烟与重金属暴露对COPD的发病具有交互作用（P-interaction＜0.01）。吸烟指数≥20,随着金属暴露水平的加重,COPD发病风险增大,重金属中暴露和重金属高暴露组差异有统计学意义（P＜0.05）。5.职业重金属暴露水平一定,随着吸烟指数的增大,COPD发病风险增高,趋势均具有统计学意义（P＜0.01）。动物实验:1.肺功能数据显示,与空白对照相比,单纯香烟暴露模型小鼠PIF、PEF、TV减小,f、Penh、EF50增大（P＜0.05）;单纯硫酸镍暴露模型中,0.6Ni组和1.2Ni组小鼠PIF、PEF、TV减小,f、Penh增大（P＜0.05）。在香烟联合硫酸镍气溶胶暴露模型中,与空白对照组相比,PIF、PEF、TV均减小,f、Penh、EF50均增大。与单纯香烟暴露组小鼠相比,PEF、TV均增大,f、Penh、EF50均减小;香烟烟雾联合硫酸镍气溶胶组小鼠与其对应的单纯硫酸镍气溶胶组小鼠相比,CS+0.15Ni、CS+0.3Ni和CS+0.6Ni组小鼠肺功能指标PIF、TV均减小,f、Penh均增大。2.病理切片和肺气肿结果显示,与空白对照相比,单纯香烟暴露模型小鼠肺泡平均内衬间隔增大（P＜0.05）,出现血管及肺泡壁充血、肺大泡和肺泡壁坏死脱落现象;单纯硫酸镍暴露模型中,随着硫酸镍气溶胶暴露浓度的增大,小鼠肺损伤依次严重,肺泡平均内衬间隔增大（P＜0.05）。在香烟联合硫酸镍暴露模型中,与空白对照组相比,随着硫酸镍气溶胶暴露浓度的增大,肺泡平均内衬间隔先增大后减小,肺气肿差异具有统计学意义（P＜0.05）。与单纯香烟暴露组相比,肺泡平均内衬间隔较小,差异在CS+0.15Ni和CS+0.3Ni组具有统计学意义（P＜0.05）。香烟烟雾联合硫酸镍气溶胶组小鼠与其对应的单纯硫酸镍气溶胶组小鼠相比,CS+0.15Ni、CS+0.3Ni和CS+0.6Ni组小鼠肺泡平均内衬间隔增大,CS+1.2Ni组小鼠肺泡平均内衬间隔增减小,差异具有统计学意义（P＜0.05）。3.肺泡灌洗液炎症因子结果显示,与空白对照组相比,单纯香烟暴露模型组小鼠TNF-a、IL-13、MUC5AC水平显著升高（P＜0.05）;单纯硫酸镍暴露模型组中,0.6Ni组和1.2Ni组小鼠TNF-α、IL-13、MUC5AC水平升高（P＜0.05）。在香烟联合硫酸镍暴露模型组中,与空白对照相比,CS+0.3Ni组和CS+0.6Ni组小鼠TNF-α、IL-13、MUC5AC水平显著升高（P＜0.05）;香烟烟雾联合硫酸镍气溶胶组小鼠与单纯香烟暴露组相比及其对应的单纯硫酸镍气溶胶组小鼠相比,CS+1.2 Ni组TNF-α水平降低,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论:1.低文化水平、吸烟、职业（工人、内勤服务人员）及高重金属暴露是金昌队列人群COPD发病的危险因素,且吸烟与职业重金属暴露对COPD的发病存在交互作用。2.长期吸烟和重金属镍高暴露能诱导小鼠肺功能下降、肺气肿生成、炎症反应加剧和气道粘液蛋白表达增高。3.吸烟与镍暴露对COPD的发病存在协同作用。