论文部分内容阅读
目的:丹参酮ⅡA （TanshinoneⅡA）是从唇形科植物丹参的根中提取分离的二萜醌类化合物,为丹参中的脂溶性有效成分,具有多种生物活性,如抗菌,抗氧化,扩张冠状动脉,增加心肌血流量,抗血小板,改善记忆力障碍等。特别在抗肿瘤方面,其作用引起学术界的广泛关注。但由于丹参酮ⅡA在水中的溶解度低、固体给药吸收差,难以制成适宜的静脉剂型,影响了其在临床的应用。微乳作为药物载体具有靶向性,对淋巴系统有较高的亲和力,且具有缓释作用,与其他乳剂不同,微乳的粒径小,生物利用度高,热力学稳定,适宜制成注射剂。然而国内外尚未有注射型微乳上市。本课题的研究目的是:1.进行丹参酮ⅡA微乳处方前研究。2.用单纯形网格法优化处方并考察微乳制备工艺。3.研究其在小鼠体内的药代动力学。方法:1.丹参酮ⅡA微乳的处方前研究:建立丹参酮ⅡA测定方法,测定丹参酮ⅡA的理化性质,采用复合乳化剂三元相图筛选处方,初步确定微乳各组分成分比例范围。2.采用单纯形网格法优化微乳处方,以平均粒径和溶解度为考察指标,确定丹参酮ⅡA的最佳比例,经工艺考察后确定制备工艺;HPLC测定丹参酮ⅡA微乳的载药量;电镜下观察微乳的微观形态;粒径测量仪测定粒径及其分布。3.药代动力学研究:取健康雄性昆明系小鼠20只,每组两只,以9.5mg·kg-1静脉推注给药,于给药前及给药后5,10,20,30,45,60,120,240,360 min取血,并测定血药浓度,经DAS软件处理计算药代动力学参数。结果:1.丹参酮ⅡA为脂溶性物质,从三元相图结果可知复合乳化剂可获得较大的O/W微乳成乳区域。2.经单纯形网格法优化处方和经工艺考察后得到预选处方Ⅰ和处方Ⅱ,其平均粒径分别为107.4nm和151.4nm,粒度分布均匀,外观良好,包封率分别为92.28%和90.13%。3.处方Ⅱ样品经20只健康雄性昆明系小鼠静脉注射后,其药-时曲线符合二室模型,AUC0-∞、AUC0-t、T1/2α、T1/2β分别为65.433mg·l-1·h、81.721 mg·l-1·h、2.365h、14.956h。结论:1.丹参酮ⅡA为脂溶性物质,复合乳化剂的应用可扩大其O/W微乳的成乳范围。2.经单纯形网格法优化处方和制备工艺研究后的丹参酮ⅡA微乳处方Ⅰ和处方Ⅱ的各项指标均符合要求。3.丹参酮ⅡA微乳在小鼠体内的血药时程符合二室开放模型。其分布和消除半衰期明显延长,符合微乳释放特点。本实验有以下创新之处:1.丹参酮ⅡA微乳的研究国内外尚未见报道,本题为首次创新研制。2.绘制了复合乳化剂三元相图并进行处方成分比例范围初选,采用单纯形网格法优化处方组分比例,方法先进,科学性强。3.首次在小鼠体内对注射用丹参酮ⅡA微乳进行了药代动力学研究,为该制剂的进一步研究奠定了基础。