哌啶酮类生物碱及由哌啶酮类为前体通过还原生成的哌啶类生物碱在治疗肿瘤、高血脂、高血压等疾病方面有着十分重要的应用。哌啶类或哌啶酮类生物碱虽然可以在自然界中提取到,但是由于在自然界植物中含量比较低、提取工序复杂、生产成本高,因此如何利用化学合成的方法制备这类有生物活性的物质吸引着科研工作者和众多医药公司。(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮的衍生物属于哌啶酮类或哌啶类生物碱,在临床应用上有着毒副作用小、作用效果佳等优点,本课题组重点关注其合成工艺的研究。在此借鉴前人报道的合成(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮相关文献的基础上,提出了一条改进的合成路线,并进行了工艺优化,目的是降低反应成本及反应的危险性,使整个反应路线更经济、更环保、反应条件更温和。课题研究中以δ-戊内酯和D-苯甘氨醇为原料,首先将δ-戊内酯转化成反应活性较高的5-氯戊酰氯,然后引入叔丁基二甲基氯硅烷保护D-苯甘氨醇的羟基,生成(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-苯乙胺,随后,5-氯戊酰氯与(R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-苯乙胺反应生成六元环内酰胺。六元环内酰胺有两种甲基化途径：一种是脱保护基生成(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-2-哌啶酮然后甲基化,(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-2-哌啶酮消耗2.5当量的仲丁基锂(s-BuLi)在3位引入手性甲基,生成最终目标产物(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮。第二种是直接对六元环内酰胺进行甲基化,甲基化后脱醇羟基的保护基,生成目标产物。本课题在尝试第二种甲基化方法时发现,甲基化1当量六元环内酰胺会消耗1.5当量仲丁基锂,甲基化产物脱掉醇羟基的保护基,得到(3S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮及其非对映异构体(3R)-1-[(R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-2-哌啶酮,二者摩尔比为1：2.5,通过重结晶或柱层析的方法可对二者进行完全分离。本课题中采用的工艺反应原料易得,反应条件温和,无须高温和微波反应,论文对重要中间体及产物通过气相色谱、高效液相色谱、高分辨质谱、核磁共振仪以及红外光谱进行了含量测定和结构表征。