法尼醇X受体(Farnesoid X receptor，FXR)是核受体超级家族的一员，具有多种生理功能，在胆汁酸的生物合成、脂代谢和葡萄糖的动态平衡等生理过程中发挥着重要作用，是研发代谢综合征以及糖尿病的新型潜在靶标。在本论文中，我们运用多种计算机辅助药物设计（Computer-aided drug design，CADD）方法筛选核受体FXR的新型调节剂，并进行FXR拮抗机制和配体解离通道的分子模拟研究。　　论文第一章概述了CADD基本原理和常用方法，着重介绍了本论文中用到的CADD中的虚拟筛选和分子动力学模拟方法。　　在第二章中，我们采用基于形状相似性的Phase Shape与基于结构的虚拟筛选相结合的方法用于核受体FXR新型调节剂的发现。以本实验室前期发现的两个FXR配体分子作为参考分子，对Enamine库进行虚拟筛选。根据MM-GBSA打分，每个参考化合物选择前100个分子进行视觉分析。最后挑选出59个化合物进行生物活性测试。结果表明，有4个化合物表现出激动或拮抗FXR的活性。进一步的细胞水平实验发现其中的两个化合物在细胞水平表现出FXR拮抗活性，IC50值分别为8.39μM和6.53μM。　　在论文第三章，我们采用分子对接和分子动力学模拟的方法研究了FXR的拮抗机制。化合物5s是在激动剂的基础上改造而来的一个拮抗剂，将5s对接到FXR的结合口袋，构建了FXR与5s的初始模型，随后对构建的模型进行了50 ns的分子动力学模拟。与FXR激动状态构象相比，5s在FXR活性口袋中的结合构象发生了显著变化。由于5s在活性口袋中采取的构象会与螺旋H11产生立体碰撞，而使H11的构象变得不稳定。这样，H11上的氨基酸残基H447与H12上的氨基酸残基W469不能形成稳定H12的cation-π作用，致使共激活因子不能结合到AF-2区，H12上的氨基酸也不能与H5上的氨基酸残基K321及共激活因子形成“charge clamp”作用，从而产生拮抗作用。我们的实验结果也说明，配体的结合对于FXR的构象变化具有重要影响。而且，H11在FXR激动过程中对于稳定H12的构象和招募共激活因子都具有十分重要的作用。　　第四章我们采用随机加速分子动力学(Random acceleration molecular dynamics，RAMD)和拉伸分子动力学（Steered molecular dynamics，SMD）等分子模拟方法研究了FXR配体的解离通路。我们选择了两个结构差异显著的配体分子进行模拟，这两个配体分别为FXR的完全激动剂和部分激动剂。分别对两个复合物体系进行了40 ns的常规MD模拟，在此基础上利用RAMD方法探寻配体在FXR中的不同解离通道。RAMD结果显示，FXR配体共有8条可能的解离通道。其中，配体经2A通道解离的概率最大，这一通道位于H1-H2 Loop和H5-H6 Loop之间。平均力势(Potential of mean force，PMF)的计算结果也表明通道2A是最优的配体解离通道。　　第五章对全文进行了总结。