在最近26年,天然产物仍然持续影响着药物发现领域,占有重要的地位。1981-2006年间,全世界新推出的药物小分子新化学实体(NCEs)中,有63％可追溯到天然产物或由天然产物所给予的灵感。天然产物在药物发现中具有独特的作用,天然产物广泛的生物活性源于大自然的生物多样性和漫长的进化选择,使其具有新奇的骨架、丰富的官能团、复杂的立体构型。所以,以活性天然产物结构为基础,通过相应“类天然产物”化合物库的合成建立,从中发现具有更高生物活性和更好药理学性质的先导化合物或候选药物具有重要意义。本文选取了两个结构上各具代表性的天然产物瑞香素和雷帕霉素为研究起点。全文主要分为以下两部分。　　 第一部分:瑞香素是我国传统的中草药制品,具有结构简单,分子量小,生物利用度高等特点,是创建小分子化合物库,进行药物化学研究的理想模块。本文运用DOS策略对瑞香素进行“类天然产物”化合物库的设计和合成,通过逐步深入的构效关系研究,提高了其已知的中等抗疟和酪氨酸激酶EGFR(表皮生长因子)抑制活性。并且从中发现了数个具有较高酪氨酸激酶c-Met(肝细胞生长因子受体)体外抑制活性的苗头化合物,活性最好的化合物IC50值可达到40nM,深入的活性评价正在进行当中。同时我们还获得了一批在分子水平和细胞水平上都具有低微摩尔级极光激酶(Aurora kinases)抑制活性的化合物。作为一类具有全新化学骨架的c-Met和Aurora小分子激酶抑制剂,该结果为我们下一步深入研究,寻找药物先导奠定了基础。　　 第二部分:雷帕霉素(rapamycin)是一种大环三烯内酯类抗生素,也称西罗莫司(sirolimus),是1975年首次由Wyeth Ayerst实验室在rapa nui海岛分离出的吸水链霉菌中发酵产生得到的,作为强效免疫抑制剂已应用于临床治疗。近年来,其抗肿瘤活性引起广泛关注,但由于水溶性和稳定性差的特点,限制了其开发成药。雷帕霉素结构复杂,分子中含有多个敏感基团,本文主要针对其31位和42位位点进行结构修饰,通过抗肿瘤活性评价,初步确立了其构效关系,得到一系列双取代或单取代的具有新颖三氮唑结构及羟烷基碳酸酯结构的雷帕霉素类似物。细胞水平和动物模型实验表明,化合物R-8(Y50)和化合物R-10(Y31)分别具有与雷帕霉素体外相当和体内更优的抗肿瘤活性,同时两者通过多个羟基极性基团的引入皆使水溶性增强,化合物R-10(Y31)体内抗肿瘤活性又优于化合物R-8(Y-50),同时具有更高的治疗指数,口服吸收良好,显示出良好的应用前景,该化合物被作为候选药物正在进行临床前各项评价。　　 与此同时,首次发现了一条全新的雷帕霉素31位和42位选择性单硅醚保护的方法,对专利方法进行了改进,并建立了简便的合成相应42位单取代化合物的合成方法学。由于现在已经上市和正处于临床研究阶段的雷帕霉素类似物都是其42位单取代产物,但雷帕霉素31和42位同是伸醇基团,所以选择性的单取代一直以来比较困难,现有的专利报道化学方法可操作性差,产率极低,我们在针对其42位单取代化合物的合成过程中,运用这一新方法,能以较高产率合成已经上市的雷帕霉素类似物CCI-779,同时,也顺利得到化合物R-S(Y50)所对应的两个42位和31位单取代化合物R-10(Y31)、R-11。该方法选择性高,操作性强,利于大规模操作,具有较高的应用价值。