血清蛋白与神经影像学多维度指标在抑郁症诊断中的价值研究

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研究背景抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种有别于日常情绪波动和短暂情绪反应的常见情绪障碍,以显著且持久的情绪低落、兴趣减退和快感缺失为主要特征。MDD临床表现多样,常导致患者出现持续的悲伤感和兴趣的丧失,影响患者的感觉、思维和行为,并导致各种情绪和躯体问题,甚至是自杀的企图和行为。全球目前已有约3.5亿人备受MDD困扰,国内调查数据显示我国有约4400万MDD患者。正确的诊断是疾病得以有效治疗的重要前提。然而,迄今为止MDD仍存在病因不清、发病机制不明、缺乏有效的诊断标记物等诸多困境,加之其起病隐匿、症状缺乏特异性,仅依据临床症状标准进行诊断极易发生误诊,从而延误治疗,影响预后。这也是MDD当前研究及临床诊疗面临的最大困境。因此,寻找有助于MDD临床诊断的有效生物标记物是目前亟待解决的关键,也是神经精神领域当前的研究热点。脑组织和脑脊液是研究MDD病因机制、寻找可靠生物标记物的理想资源。然而,在临床实践中,获取MDD患者的脑脊液难,获取脑组织更是难以实现。故而,它们不可能成为常规使用的诊断标记物来源;而易于获取且能在一定程度上反映中枢功能的外周血便成了可替代的重要资源。与未能提供任何可靠生物标记物的基因组学相比,蛋白质与个体表型更加密切,针对蛋白表达水平的研究可能更加有助于MDD的诊断。此外,磁共振成像也因其无创、无辐射、高分辨率等优点被认为是一种具有高有效性的生物标记物研究方法,成为研究MDD生物标记物的主要工具之一。作为一种复杂性疾病,MDD临床表现多样且非特异,从某种意义上说,MDD是一类存在高度生物异质性亚群的集合。因此,单一指标或单一维度的生物标记物可能难以解决临床实际问题;而对不同维度的多种生物因素进行整合,构建多因素指标联合模型,将有助于发现更为有效的MDD客观诊断标记物。因此,本研究采用逐层递进的方式,分别从以下三个部分进行研究:1、单个血清蛋白指标在MDD诊断中的价值研究,主要针对MDD神经营养假说,初步探讨了血清VGF(非缩写)和bicaudal C同源物1(bicaudal C homolog 1,BICC1)单个蛋白水平在MDD诊断中的价值;2、单维度多指标在MDD诊断中的价值研究,分别探讨了MDD单个发病机制和多个发病机制相关多种血清蛋白的联合在MDD诊断中的价值;并对所研究的蛋白在包括MDD的多疾病队列中进行重复研究,使用机器学习(machine learning,ML)技术构建单维度多指标的多分类模型,验证前期的研究结果;3、多维度多指标在MDD诊断中的价值研究,从多种MDD发病机制出发,将神经生理(血清蛋白水平)、神经影像(大脑功能变化特征)、神经心理(心理测量指标)等不同维度指标通过ML有机联合,构建不同的MDD诊断模型,并探讨其在MDD诊断中的价值。以上三个部分研究先从最简单的单维度单指标出发,经由单维度单机制多指标联合,再到单维度多机制多指标联合,最后止于多维度多机制多指标联合,层层递进,由浅入深,较为全面地探寻了血清蛋白水平、神经影像学指标和心理测量相关指标及其有机联合在MDD诊断中的价值。第一部分单个血清蛋白指标在抑郁症诊断中的价值研究第一章血清VGF水平在抑郁症诊断中的价值目的:MDD与双相抑郁障碍(bipolar depression,BD)的误诊在临床实践中十分常见。本研究旨在探讨血清VGF水平在MDD和BD中的变化及其对MDD和BD的诊断和鉴别诊断价值。方法:采集30例MDD、20例BD和30例健康对照(healthy controls,HC)的临床资料、17项汉密尔顿抑郁评定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale,HAMD-17)评分及空腹血液样本。采用酶联免疫吸附试验检测血清VGF水平,单因素方差分析比较三组血清VGF水平,受试者工作特征(the receiver operating characteristic,ROC)曲线和似然比评估血清VGF对MDD和BD的诊断和鉴别诊断能力。结果:与HC组相比,MDD组血清VGF水平显著降低,而BD组显著升高(P<0.01)。血清VGF诊断MDD的最佳阈值为968.19 pg/m L,ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.732,敏感性为100%,特异性为46.7%;鉴别BD和MDD的最佳阈值为1093.85 pg/m L,AUC为0.990,敏感性为95%,特异性为100%,准确性为95%。似然比结果进一步表明血清VGF具有很强的区分BD和MDD的效能。结论:该研究表明血清VGF水平在MDD中显著降低,而在BD中显著升高,这种显著不同的浓度差异可用于鉴别BD和MDD,但其诊断MDD时特异性较低。第二章血清BICC1水平在抑郁症诊断中的价值目的:MDD和其他情感障碍存在症状重叠,仅根据临床症状极易误诊。本研究旨在探讨血清BICC1水平区分MDD和双相情感障碍(bipolar disorder,BPD)躁狂和抑郁发作阶段[即双相躁狂障碍(bipolar mania,BM)和BD]的能力。方法:共招募未服药的MDD和BM患者各30例、BD患者13例及性别、年龄匹配的HC30例,予临床评估和血清BICC1水平检测。使用单因素方差分析比较血清BICC1水平,ROC曲线评估血清BICC1水平区分MDD、BM和BD的能力。结果:与HC组相比,所有疾病组血清BICC1水平均显著升高,且任意两组间存在显著性差异(P均<0.01)。血清BICC1水平诊断MDD、BM和BD时AUC分别为0.954、0.714和1.0,敏感性分别为100%、36.7%和100%,特异性分别为76.7%、100%和100%;在上述三种情感障碍之间进行区分时AUC为0.787-1.0。结论:该研究表明血清BICC1水平在不同情感障碍患者中存在显著性差异,有助于不同情感障碍的鉴别,但其诊断MDD时特异性偏低。第二部分单维度多指标在抑郁症诊断中的价值研究第三章t PA-BDNF通路血清蛋白水平在抑郁症诊断中的价值目的:精神疾病是一种病因未明的致残性疾病,仅根据临床症状常导致误诊。本研究旨在探讨组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t PA)-脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor,BDNF)通路上多种血清蛋白水平的变化及其对常见精神疾病的分类效能。方法:招募34例精神分裂症(schizophrenia,SZ)、30例MDD、30例BM、22例BD和30例惊恐障碍(panic disorder,PD)患者及30例HC进行相应量表评估并检测血清t PA、纤溶酶原激活物抑制剂-1、BDNF、BDNF前体、原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosin-related kinase B,Trk B)和神经营养因子受体p75(neurotrophin receptor p75,p75NTR)水平,使用ROC曲线分析这些蛋白单独及联合使用区分上述疾病的能力。结果:与HC相比,SZ、BM和BD组血清t PA和BDNF前体水平降低(P<0.05),SZ和BD组血清Trk B水平下降(P<0.05),SZ和BM组p75NTR减少(P<0.05)。t PA-BDNF通路上单个血清蛋白水平不能完全区分上述五种常见精神疾病;而其联合后,不仅可以区分上述五种常见精神疾病,而且区分效能显著优于单个蛋白。结论:联合t PA-BDNF通路多种血清蛋白水平可以区分多种常见精神疾病,这种多蛋白联合模型可能是包括MDD在内的常见精神疾病潜在的诊断和鉴别诊断平台。第四章基于多个假说的血清蛋白水平在抑郁症诊断中的价值目的:临床实践中MDD误诊和治疗无效十分常见,研究表明联合多种血清蛋白有助于MDD正确诊断。本研究旨在探讨联合MDD炎症、应激和神经营养假说相关血清蛋白是否有助于MDD诊断,并寻找与早期抑郁症状改善相关预测因素。方法:研究纳入30例MDD患者和30例HC,检测基线期血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10、IL-1β、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、皮质醇和BDNF水平。采用HAMD-17和汉密尔顿焦虑评定量表评估基线和抗抑郁治疗2周的抑郁和焦虑严重程度。采用逐步多元线性回归确定早期疗效预测因子,正向逐步Logistic回归构建基于上述蛋白的回归模型,ROC曲线分析评价模型的诊断效能。结果:基线期迟滞(β=-0.432,P=0.012)和精神性焦虑因子得分(β=-0.423,P=0.014)与HAMD-17 2周减分率均显著负相关。正向逐步Logistic回归构建了基于血清BDNF、皮质醇和干扰素γ的诊断模型,该模型简单、有效,诊断MDD的AUC为0.884,敏感性为86.7%,特异性为83.3%。结论:结合血清BDNF、皮质醇和干扰素γ水平有助于MDD诊断;基线期迟滞和精神性焦虑可负向预测早期症状改善。第五章基于多个血清蛋白的线性判别模型在抑郁症诊断中的价值目的:MDD、SZ、BPD和PD均为常见精神疾病,仅根据临床症状诊断极易误诊。因此,寻找易于获取和使用的诊断标记物是非常必要和迫切的。本研究旨在构建基于血液的多蛋白模型,对上述不同精神疾病进行分类。方法:共收集MDD、SZ、BPD和PD患者及HC血清样本255份用于检测血清BDNF、VGF、BICC1、CRP和皮质醇水平。使用线性判别分析(linear discriminant analysis,LDA)提取特征、构建多分类模型,继而对上述精神疾病进行分类。采用留一交叉验证和5折交叉验证对模型的准确性和稳定性进行验证。结果:与HC组比较,除SZ组血清皮质醇水平无显著性差异外,所有疾病组血清BICC1、CRP和皮质醇水平均显著升高,血清BDNF水平显著下降(P均<0.05);MDD、SZ和PD组血清VGF水平显著降低,而BPD组血清VGF水平显著升高(P均<0.05)。此外,除MDD和BPD组间血清CRP和皮质醇水平及MDD和SZ组间血清BICC1水平无显著性差异外,上述五种血清蛋白水平在任意两疾病组间均存在显著性差异(P均<0.05)。基于这五种血清蛋白的LDA模型对MDD、SZ、BPD、PD和HC组进行分类时,总体准确性为96.9%。留一交叉验证和5折交叉验证准确性分别为96.9%和96.5%。结论:MDD不同发病机制相关血清蛋白水平在常见精神疾病中发生改变,基于这些血清蛋白的LDA模型有助于包括MDD在内的多种常见精神疾病的诊断与鉴别诊断。第三部分多维度多指标在抑郁症诊断中的价值研究第六章社会心理因素联合大脑功能变化特征在抑郁症诊断中的价值目的:儿童情感忽视(emotional neglect,EN)是大脑发育、神经认知障碍及MDD发生的危险因素,社会支持是保护性因素,它们之间的确切关系至今仍不明确。本研究旨在探讨自发性脑活动局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)和社会支持是否在EN和MDD之间起中介作用,并探讨联合三者对MDD的诊断价值。方法:共招募33名MDD患者和36名性别、年龄匹配的HC,完成静息态功能磁共振成像扫描和临床评估。使用双样本t检验比较两组自发性脑活动差异,使用中介分析探讨社会支持及差异脑区Re Ho是否中介EN和MDD的关系,并通过LDA构建MDD诊断模型。结果:与HC相比,MDD患者EN更多,社会支持更少;左侧枕中回和双侧中央后回Re Ho降低,右侧小脑crus1的Re Ho升高。中介分析发现,EN不仅可以直接影响MDD,还可以通过上述脑区Re Ho及社会支持间接影响MDD。联合EN、客观支持和上述4个脑区Re Ho的LDA模型诊断MDD的AUC为0.960,敏感性为84.8%,特异性为97.2%;留一交叉验证分类准确性达84.1%。结论:MDD和HC的EN、社会支持和自发性脑活动存在显著性差异。EN可通过社会支持和情绪调节相关脑区Re Ho的中介作用影响MDD。结合EN、客观支持和情绪调节相关脑区自发性脑活动的Re Ho有助于MDD的诊断。第七章外周血清蛋白联合大脑功能变化特征在抑郁症诊断中的价值目的:MDD是一种高致残性疾病,且误诊率高。外周蛋白水平和大脑功能的异常在MDD中常被发现,甚至被认为参与了MDD发病。本研究主要探讨联合血清蛋白水平和影像学相关指标在MDD诊断中的价值。方法:共采集了63例MDD患者和82例HC的静息态功能磁共振数据,其中37例MDD和45例HC还提供了血液样本。检测比较两组的自发性脑活动低频振幅(low-frequency fluctuation,ALFF)和Re Ho及血清BDNF、皮质醇和多种细胞因子水平。通过ML分别构建基于影像学指标、血清蛋白水平和影像蛋白组学指标的LDA模型,并分别评估各模型及其构成指标对MDD的诊断效能。结果:与HC相比,MDD患者右侧尾状核ALFF升高,左侧枕中回和左侧额上回Re Ho降低,血清BDNF、IL-4和IL-10水平下降,血清皮质醇和IL-6水平升高(P均<0.05)。联合影像学指标、血清BDNF、IL-4、IL-6、IL-10和皮质醇水平的LDA模型具有极佳的分类效能。5折交叉验证基于影像蛋白组学上述指标的LDA模型分类准确性为96.3%(AUC=0.99,敏感性=0.92,特异性=1.0)。结论:MDD患者局部自发性脑活动和血清蛋白水平发生显著性改变,基于影像蛋白组学的多指标LDA模型具有极佳的MDD诊断效能,可以成为临床可用的MDD诊断模型。
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