纳米药物的出现推动了肿瘤治疗的快速发展，尤其是引起了化疗的变革，造福了肿瘤患者。尽管关于纳米化疗药物的研究工作逐渐增多，关于纳米载体的设计思路也不断推陈出新，但是实际应用于临床治疗的纳米药物却极为有限。更为严峻的是，已经获批的临床纳米药物对比于游离化疗药物也并未表现出显著的治疗优势。究其原因，可能是纳米药物治愈肿瘤面临着双重壁垒。其一是纳米药物的传输壁垒，其二是纳米药物的药效壁垒。对传输壁垒而言，纳米粒子的传输包括五个阶段:血液循环、肿瘤富集、肿瘤渗透、细胞内吞和细胞内药物释放，每个阶段都有各自面临的问题。对药效壁垒而言，肿瘤自发或刺激产生的耐药性，减弱了化疗药物的药效。如何设计一种纳米粒子同时克服传输与药效壁垒，成为新型纳米药物面临的重要问题。　　然而纳米粒子的设计面临极大的挑战。主要原因在于纳米药物在传输各个阶段所需求的纳米粒子功能性不同。聚乙二醇的遮蔽有利于血液长循环，却不利于细胞内吞。粒径100 nm左右的纳米药物可以通过增强的渗透与滞留(EPR)效应富集于肿瘤血管附近，但是这种粒径却不利于进一步的肿瘤渗透。因此，要克服肿瘤传输中所有问题，必须要求纳米粒子可以在不同传输阶段根据传输需求调整自身性能，我们将这种能力称为“多重自适应性”。本论文采用循序渐进的研究方法，按照“纳米载体材料的筛选—纳米载体的制备与性能研究—纳米载体克服传输壁垒—纳米载体克服传输与药效双重壁垒”的顺序，由易到难，最终成功制备了一种多重自适应的纳米载体，并成功克服了纳米药物的传输与药效壁垒。　　具体的研究内容和结论如下:　　1)纳米载体材料的筛选。设计并合成了一系列具有不同程度的pH响应敏感性的不同侧基修饰的聚氨基酸嵌段共聚物（mPEG-b-PLL/SA，DCA，CA，or DMMA），以筛选一种肿瘤组织高响应性的共聚物。研究表明，随着侧基修饰的改变，这些共聚物具有不同程度的pH响应性。包载模型药物阿霉素后，这些共聚物制备自组装成聚离子型胶束。体外细胞实验表明，这种pH响应敏感性的差异，进一步地影响到对应的载药聚离子型胶束的细胞内药物释放与细胞毒性。具有越高响应敏感性的共聚物形成的胶束具有更高的肿瘤细胞内吞与毒性。通过以上实验的筛选，我们选取了酸敏感性最强的共聚物作为下一步实验的材料。　　2)多重自适应纳米载体克服纳米药物传输壁垒。设计并制备了多重自适应性的纳米载体(SNP)，以解决纳米药物传输壁垒。该纳米载体由1）中制备的嵌段共聚物壳层与聚氨基酸纳米凝胶内核通过静电作用形成。由于其壳层的堆叠效应，该纳米载体在肿瘤组织微酸性环境下，具有合理的粒径（从145 nm至40 nm）与电势(从-7.4 mV到8.2 mV)的转变。该纳米载体可以根据肿瘤传输各个阶段需求的不同，调节自身功能，进而解决各阶段传输壁垒。实验表明，该纳米药物具有延长的血液循环、增加的肿瘤聚集，并且可以渗透到肿瘤深处，有效地被深处的肿瘤细胞内吞，最终在细胞内高谷胱甘肽浓度下快速释放出药物。在A549皮下瘤模型中，该纳米药物取得了97％的肿瘤抑制率，肿瘤几乎被根除。　　3)多重自适应纳米载体克服药物共载的传输与药效壁垒。进一步的拓展了2）中多重自适应纳米载体的应用。将其用于共载血管阻断剂考布他汀A4磷酸酯二钠盐(CA4P)与细胞毒性分子硼替佐米(BTZ)。该纳米载体可以同时解决药物共载所面临的传输与药效屏障，取得优异的治疗效果。实验表明，负载于该纳米载体不同部位的CA4P与BTZ可以分别在其作用的血管与肿瘤细胞释放，克服药物联用传输壁垒。此外，纳米凝胶内核减缓了因为ABCG2蛋白过表达而造成的药物外排，从而一定程度的减弱了由于血管阻断剂的使用造成的肿瘤耐药性，克服药物联用的药效壁垒。在对A549皮下瘤模型，C26大瘤模型与人源化结肠癌组织异体移植瘤中均取得了突出的治疗效果。　　本论文设计的多重自适应的纳米载体可以同时克服纳米药物传输与药效壁垒，对新时代纳米药物的设计提供范本，并对纳米药物的临床转化提供理论基础。