铁过载及铁死亡在获得性再生障碍性贫血中的临床研究

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骨髓衰竭性疾病(bone marrow failure,BMF)是由于各种原因导致造血干/祖细胞造血功能低下或衰竭,表现为一系或多系血细胞减少的一组症候群,依其病因不同可分为遗传性和获得性两大类。遗传性骨髓衰竭主要包括范可尼贫血(FA)、先天性角化不良、Shwachman-Diamond等疾病,是一组少见的遗传性异质性疾病,患者常以先天畸形、全血细胞明显减少和易患恶性肿瘤为主要特点。获得性骨髓衰竭性疾病中以再生障碍性贫血(AA)较为常见,临床主要表现为不同程度的贫血、出血和感染。由于分子遗传学对骨髓衰竭病因诊断的重大进展,区分出遗传性和获得性是全面治疗的关键核心,疾病的病因显著影响治疗的选择。BMF患者为维持基本生命质量需长期依赖血制品输注,但人体内没有排出过量铁的代谢机制,长此以往将导致体内继发铁负荷过载,过量的铁沉积至器官或组织实质细胞中,致使受累器官广泛纤维化,进而损伤多脏器功能[1-5]。获得性AA是在多种有害因素的作用下,造成骨髓造血组织锐减,使得残存的骨髓造血干细胞难以有效代偿,进而导致外周全血细胞减少的血液系统疾病,在后天获得性BMF中较为常见。据统计欧美国家AA的发生率为2/100万,亚洲国家的发病率是欧美国家的2-3倍,约为3.9-5.0/100万,我国的发病率为7.4/100万[6],严重影响患者生活质量和生命安全,如何进一步提高临床疗效一直是当前研究的热点和难点。临床观察到获得性AA患者多存在铁代谢异常及铁过载,并伴有脂质活性氧增多,且铁螯合剂可改善骨髓造血功能,但具体的机制尚不明确。铁死亡[7]是近年来新发现的一种铁依赖性、以脂质活性氧增多为特点的细胞死亡模式,可被铁螯合剂抑制,这与获得性AA患者临床观察结果相一致,由此可推测,铁死亡可能参与获得性AA骨髓造血干细胞损伤过程,铁死亡抑制剂可能具有改善骨髓造血功能,提高临床疗效的作用。为证实这一推测,我们设计了本次研究,纳入71例获得性AA患者,通过检测AA患者外周血铁过载指标,以及骨髓液内脂质过氧化反应相关指标和铁死亡代谢指标的变化,以证实铁过载及其通过脂质过氧化途径诱发的铁死亡参与获得性AA患者骨髓造血干细胞损伤过程,为后续研究获得性AA骨髓造血干细胞损伤机制,及优化获得性AA的治疗策略奠定基础。目的通过检测不同骨髓衰竭程度组的获得性AA患者和正常对照组之间的铁过载指标血清铁(SI)与血清铁蛋白(SF)以及脂质过氧化反应相关指标骨髓上清总谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、丙二醛(MDA)和铁死亡代谢指标前列腺素内过氧化物合成酶2 mRNA(PTGS2 mRNA)的水平变化,以证实铁过载及其通过脂质过氧化通路诱发的铁死亡参与骨髓造血干细胞损伤过程。资料与方法回顾性收集我院血液科2018年02月~2019年10月71例获得性AA患者外周血(2ml)和骨髓液(8ml)标本(包括初诊重型再生障碍性贫血及非重型再生障碍性贫血及治疗后复查患者),其中男35例(49.3%),女36例(50.7%),中位年龄31(9~61)岁。AA分型根据再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)及国际Camitta标准[6]进行,其中非重型再生障碍性贫血(NSAA)26例(36.6%),重型再生障碍性贫血(SAA)34例(47.9%),极重型再生障碍性贫血(VSAA)11例(15.5%),另取25例正常人外周血(2ml)和骨髓液(8ml)作正常对照组,其中男12例,女13例,中位年龄35(12~65)岁。入院后分别对71例AA患者进行骨髓活检,并筛查排除先天性骨髓衰竭性疾病,依骨髓造血干细胞增生程度不同分为四组:恢复正常组:骨髓造血干细胞增生程度≥50%者占11.3%(8/71);轻度衰竭组:骨髓造血干细胞增生程度≥正常的30%但<50%者占32.4%(23/71);中度衰竭组:骨髓造血干细胞增生程度≥正常的10%但<30%者占32.4%(23/71);重度衰竭组:骨髓造血干细胞增生程度<10%者占23.9%(17/71)。并应用各试剂盒分别检测各组患者和正常对照组外周血内SI、SF的含量以及骨髓液内上清总GSH、GPX4和MDA的水平,另通过PCR方法分别检测各组患者及正常对照组骨髓液中的铁死亡代谢指标PTGS2 mRNA的表达水平。结果1、通过对71例获得性AA患者检测结果观察发现,骨髓重度衰竭组患者SI、SF、脂质过氧化产物MDA及PTGS2mRNA水平最高,而骨髓上清总GSH、GPX4水平最低;中度衰竭组次之;骨髓恢复正常组患者SI、SF、MDA以及PTGS2 mRNA含量最低,而骨髓上清总GSH、GPX4含量最高;且各组之间各指标均有统计学差异(P<0.05)。2、对比正常对照组与骨髓恢复正常组检测结果发现,两组SF含量之间具有明显的统计学差异(P<0.01),而SI、骨髓上清总GSH、GPX4、MDA及PTGS2 mRNA水平之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。正常对照组分别与轻度及其以上骨髓衰竭组相互比较发现,各检测指标之间均有显著的统计学差异(P<0.01)。结论1、本研究从铁过载及其通过脂质过氧化途径诱发的铁死亡机制出发,来阐述骨髓造血干细胞损伤程度与铁过载指标、脂质过氧化反应相关指标以及铁死亡代谢指标之间的相互关联性,从而证实了获得性AA患者骨髓造血干细胞损伤程度与铁过载及其诱发的铁死亡密切相关。2、针对铁过载明显的获得性AA患者,在免疫抑制联合促造血治疗的基础上,结合铁过载、铁死亡等相关指标的变化以及荧光显微镜下骨髓造血干细胞独特的铁死亡形式特征,早期联用铁螯合剂和抗氧化剂治疗,这为获得性AA的治疗提供了一条新的路径。
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