在神经系统中,少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte Progenitor Cell, OPC)分化为成熟的少突胶质细胞(Oligodendrocyte, OL)。少突胶质细胞的主要功能是支持轴突和产生髓鞘,隔离和降低轴突的有效电容。少突胶质前体细胞的产生和分化是形成髓鞘(即髓鞘化)的重要环节。多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)的主要病因是成熟的少突胶质细胞损伤或死亡,从而产生髓鞘缺失。研究发现在MS的病灶区,少突胶质前体细胞有分化障碍,但少突胶质前体细胞分裂正常。最近研究显示糖原合酶激酶3β(Glycogen Synthase Kinase3β, GSK3β)是调控细胞增殖和分化的重要信号因子,决定了细胞的最终命运。GSK3p能够调控神经干细胞(Neural Stem Cell,NSC)的分化以及神经发生,抑制GSK3p的活性会促进NSC的分裂而抑制其分化为神经元。神经干细胞除了能够分化为神经元外,还能够分化为少突胶质前体细胞,而少突胶质前体细胞是形成髓鞘的前体细胞。还有研究表明GSK3p的结合蛋白Axin2的异常表达会影响到髓鞘的正常形成。那么GSK3β是否直接调控少突胶质前体细胞的发育,从而对髓鞘形成起直接的调控作用呢?目前还没有这方面的研究。我们的课题主要是回答上面的问题。本论文分为三个部分。首先,培养OPC,体外的细胞免疫染色结果表明纯度可以达到85%至90%。第二,验证抑制GSK3β活性对OPC分化为成熟的OL的影响。结果表明,无论是氯化锂(GSK3β抑制剂)还是通过RNAi干扰GSK3p的表达都抑制OPC分化为OL。我们还发现,氯化锂还增加了Sox2基因的表达。Sox2是一种转录控制因子,已经证明Sox2可以抑制OPC分化为OL。这与我们的实验结论相一致。最后,过表达GSK3β活化质粒可以促进OPC到OL的分化过程。该活化质粒中,GSK3β的Ser9被突变为Alanine,从而形成持续激活形式的GSK3β。总之,我们的工作表明,GSK3β调节OL的分化过程,抑制GSK3β会阻OL的分化过程。本课题的研究结果将为治疗多发性硬化症和白质损伤疾病治疗提供分子机制。