目前认为,恶性肿瘤的发生主要是由于细胞增殖失控、分化和（或）凋亡受阻的结果。尽管对预后因素检测评估的完善、化疗方法、药物的研究新进展、个体化治疗的逐渐完善以及化疗环境条件的改善，仍然有一部分的患者在经过治疗完全缓解后复发或发生化疗相关性死亡。在急性髓系白血病中，大约50～70％在经过化疗后获得完全缓解，然而只有20～30％长期无病生存。这样严峻的事实需要我们探索更合理更有效的治疗方案。4-羟苯基维甲酸,是一种人工合成的全反式维甲酸类似物，早期的动物实验发现其能预防化学致癌物或癌基因诱导的恶性肿瘤发生。在急性白血病研究中发现，其对急性淋巴细胞白血病细胞株有诱导凋亡效应，而对正常淋巴细胞没有影响。这些研究结果提示着其可能作用于这些肿瘤的肿瘤起始细胞，而对正常细胞没有明显毒性。目前关于fenretinide 诱导急性髓系白血病起始细胞凋亡的研究尚未见报道。本研究以急性髓系白血病起始细胞为研究对象，从体外（细胞株及原代细胞）和体内（动物植瘤）两个水平来评价fenretinide 特异性杀伤白血病干/祖细胞的能力。　　 研究目的：　　 1.利用血清饥饿构建细胞周期同步化模型，使急性髓系白血病细胞系HL60细胞大部分同步化于细胞静止周期，进行体外用药研究fenretinide 对静止期HL60细胞的凋亡效应。　　 2.在临床急性髓系白血病样本中，分选出CD34+白血病细胞，体外用药，分别在体外和体内观察期杀伤白血病起始细胞的能力。　　 研究方法：　　 1.血清饥饿使HL60细胞同步化于静止期。　　 2.通过流式细胞术检测凋亡。　　 3.应用流式以及蛋白印迹技术初步探索凋亡信号通路。　　 4.通过皮下植瘤观察fenretinide 在细胞系中的效果。　　 5.在临床原代AML标本中，通过流式检测fenretinide 诱导CD34+CD38-细胞凋亡效果，并以集落形成能力验证其对AML白血病起始细胞的集落形成能力的影响。　　 6.通过Nod/scid 原位植瘤的实验明确fenretinide的体内效果主要是由于其特异性诱导AML白血病起始细胞凋亡所导致的。　　 研究结果：　　 1.经过血清饥饿处理后，大部分的HL60细胞同步化于G0/G1 期。　　 2.Fenretinide 处理后，凋亡细胞比例呈时间依赖性增高。　　 3.① AIF 在诱导凋亡中的作用不大；② Fas 途径也不参与诱导凋亡；③ ER 氧化应激可能是最主要的诱导凋亡通路；④线粒体途径基本不参与凋亡诱导。　　 4.植瘤实验明确fenretinide的体内效果是通过诱导AML-L-Ics 凋亡所致的。　　 结论：　　 1.血清饥饿是一个能使HL60细胞周期同步化于G0/G1 期的理想模式。　　 2.Fenretinide 对静止期AML细胞有更强的诱导凋亡效应，并通过ER 氧化应激启动凋亡诱导。　　 意义　　 肿瘤细胞可通过凋亡缺陷而达到保护自身免受化疗药物的作用，而且处于静止期的白血病细胞是白血病起始、复发、耐药的根源。Fenretinide 靶向静止期急性髓系白血病细胞诱导凋亡的发现，可以为开发新的靶向白血病起始细胞提供理论基础，以及加深我我们对白血病治疗的认识。