【摘 要】
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细菌具有高度的适应性和可再生性,易导致食物、医疗设备等污染进而引起严重的感染疾病。作为临床上常用于治疗这一疾病的方法,抗生素的过度使用导致了耐药菌的出现,削弱了治疗效果。光线治疗,尤其是光热治疗和光动力治疗,因抗菌谱广以及无耐药性等优势成为了极具应用前景的治疗手段。然而,大多治疗体系基于光热转化试剂和光敏剂的简单组合,需要双波长激发,易导致治疗不同步以及副作用叠加等问题。此外,大多数治疗剂水溶性差
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细菌具有高度的适应性和可再生性,易导致食物、医疗设备等污染进而引起严重的感染疾病。作为临床上常用于治疗这一疾病的方法,抗生素的过度使用导致了耐药菌的出现,削弱了治疗效果。光线治疗,尤其是光热治疗和光动力治疗,因抗菌谱广以及无耐药性等优势成为了极具应用前景的治疗手段。然而,大多治疗体系基于光热转化试剂和光敏剂的简单组合,需要双波长激发,易导致治疗不同步以及副作用叠加等问题。此外,大多数治疗剂水溶性差、血液循环时间短且缺乏细菌靶向性和特异性,治疗效果不佳,对正常组织存在非特异性损伤。本论文设计构建了近红外光热/光动力一体化治疗剂与胍基共价有机纳米片集成智能型诊疗平台,用于荧光成像指引的化学/光热/光动力联合杀菌。主要研究结果如下:构建了近红外光热/光动力一体化治疗剂（NIR-PT-PD）与胍基共价有机纳米片（iCON）集成智能型诊疗平台（iCON@NIR-PT-PD）。NIR-PT-PD以对称花菁染料为母体,引入羟乙基哌嗪作为细菌特异性识别位点以及羧基作为后续自组装位点并提高水溶性。同时,制备了iCON作为辅助杀菌剂和纳米载体。NIR-PT-PD与iCON进一步自组装构建了智能诊疗平台（iCON@NIR-PT-PD）。模拟正常体液（pH 7.4）时iCON@NIR-PT-PD的zeta电势为-26.7±0.4 m V,而模拟细菌弱酸微环境（pH 6.0）时为29.3±0.9 m V,实现了电荷反转,确保了智能靶向。与此同时,NIR-PT-PD从iCON上分离,从而使得荧光恢复、光热及光动力性能被特异性激活。NIR-PT-PD的p Ka和pH敏感范围分别为6.3和5.5-7.5,与细菌弱酸微环境基本一致,确保了细菌特异性成像及治疗的可行性。iCON@NIR-PT-PD保留了NIR-PT-PD的pH可逆激活特性和产热产单线态氧（~1O2）的能力,并进一步提高了NIR-PT-PD的稳定性,为后续实现细菌靶向成像和联合杀菌奠定了基础。阐明了iCON@NIR-PT-PD具有细菌靶向成像及高效杀伤性能。激光共聚焦扫描显微镜实验结果显示iCON@NIR-PT-PD具有良好的细菌特异靶向功能,并且延长了NIR-PT-PD的血液循环时间。在808 nm激发光照射下(0.6 W cm-2,10 min),iCON@NIR-PT-PD对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀伤效率几乎达到100%,杀伤效果优于iCON和NIR-PT-PD。使用DCFH-DA指示剂证明iCON@NIR-PT-PD的杀菌作用与~1O2的产生有关,为iCON@NIR-PT-PD应用于细菌感染疾病治疗提供了可能。实现了基于iCON@NIR-PT-PD的活体靶向成像指引精准化学/光热/光动力联合治疗。与NIR-PT-PD和iCON相比,iCON@NIR-PT-PD具有良好的生物相容性。活体靶向荧光成像表明iCON@NIR-PT-PD能特异性靶向细菌感染部位,并且延长了NIR-PT-PD的血液循环时间。此外,iCON@NIR-PT-PD对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有良好的治疗效果且没有明显体重变化以及器官坏死等现象,这为设计更智能的细菌感染治疗平台提供了前瞻性策略。
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