α-葡萄糖苷酶抑制剂可以延缓淀粉等糖类物质在体内的消化和吸收,从而达到抑制餐后血糖过高过快升高的目的,因此服用α-葡萄糖苷酶抑制剂成为了治疗Ⅱ型糖尿病的首选方法之一。本实验室前期研究开发了一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂“查尔酮-1-脱氧野尻霉素杂合体”（DC-5）,体外活性测试结果表明,该抑制剂对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制作用。本文通过正常大鼠和糖尿病模型大鼠单次和长期灌喂试验,进一步评价了DC-5体内抑制餐后血糖的作用效果,并鉴定了其在大鼠体内的代谢产物,检测了其在体内的吸收、组织分布及排泄情况,在此基础上,观测了长期灌胃对大鼠日常活动、相关生化指标及各脏器组织的影响,同时采用16S r DNA检测分析了长期灌胃DC-5对大鼠肠道菌群影响。本文主要结果和结论如下:（1）DC-5体内抑制大鼠餐后血糖的作用评价:通过正常大鼠和糖尿病模型大鼠单次和长期灌喂试验,评价了DC-5体内抑制餐后血糖的作用效果。试验结果表明:DC-5对正常和模型大鼠的餐后血糖均表现出了良好的抑制效果;正常大鼠单次灌胃淀粉后的血糖峰值浓度为9.5 mmol/L,而DC-5高剂量组、1-DNJ（1-脱氧野尻霉素）和阿卡波糖组的血糖峰值分别是5.67 mmol/L、8.36 mmol/L和5.94 mmol/L,血糖浓度明显更低、更加平稳;链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型组单次灌胃淀粉后的血糖高达34.04 mmol/L,且在3 h内维持在较高的血糖水平,而DC-5高剂量组和阿卡波糖组的峰值浓度分别为27.41和29.39 mmol/L,餐后血糖水平显著低于模型组;长期灌胃DC-5的检测结果表明,DC-5可以显著降低模型大鼠的空腹血糖,灌胃30天后,高剂量组大鼠的空腹血糖为16.16 mmol/L,而模型组仍然保持在27.01 mmol/L的高位水平,各剂量组的餐后血糖均能在3 h内降低到与空腹血糖相当的水平。此外,长期灌喂DC-5能够明显改善糖尿病模型大鼠三多一少的症状。（2）DC-5在大鼠体内代谢产物的鉴定及代谢途径的分析:采用UPLC-Q-TOF-MSMS（超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱）检测和鉴定了大鼠单次灌胃DC-5后的代谢产物,分析了DC-5的代谢规律。检测结果表明:大鼠血液中的主要代谢产物有四种,包括加氢还原、甲基化、磺酸化及葡萄糖醛酸化的DC-5。在体内主要的代谢途径有三条:途径一为DC-5在体内发生加氢反应,并在其基础上进行了甲基化;途径二为DC-5先后或者同时在体内进行甲基化和磺酸化反应;途径三为在葡萄糖醛酸化酶的作用下,DC-5分子中引入了葡萄糖醛酸基团。（3）DC-5在大鼠体内的吸收、组织分布及排泄情况:灌胃DC-5后0.5 h,血液、心、肝、肺、胃、小肠中的DC-5浓度达到峰值,而脾和肾则在灌胃后1 h达到最高值;血液中DC-5的峰值浓度为162.76 ng/m L,T1/2（半衰期）为30.66 h,MRT（平均驻留时间）为11.41 h;粪便是DC-5的主要排泄途径,排泄量为灌胃量的2.26%,显著高于尿液中0.0156%的排泄量;代谢动力学分析结果表明,DC-5在大鼠体内的生物利用度为1.47%。（4）长期灌胃DC-5对大鼠生化指标的影响:检测结果表明,长期灌胃DC-5能够缓解和改善糖尿病大鼠血脂水平升高及脂质代谢紊乱的不良症状,可以降低血液TG（甘油三酯）、TC（胆固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白）浓度,提高HDL-C（高密度脂蛋白）水平;同时可以降低BUN（尿素氮）、CRE（肌酐）水平,在改善肾脏功能上显示出了积极的作用;在ALT（谷丙转氨酶）及AST（谷草转氨酶）水平上没有影响。（5）长期灌胃DC-5对大鼠主要脏器的影响:长期灌喂DC-5后,糖尿病大鼠的肝体比由5.29%降低至4.29%,肾体比（双肾）也由1.31%降低至1.09%;脏器切片观测结果表明,DC-5可以减轻糖尿病大鼠肝脏、肾脏及小肠的病变情况,对于肝脏和肾脏细胞萎缩、细胞间脂肪空泡较多以及小肠绒毛坏死等状况显示出了改善作用,表明DC-5可以降低和改善糖尿病大鼠器官病变的程度。（6）采用16S r DNA检测和二代微生物组学分析技术,对长期灌胃DC-5的糖尿病大鼠的肠道内容物进行肠道菌群的研究,结果表明:DC-5能改善糖尿病大鼠肠道菌群紊乱的现象,提高肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门的比值,提升疣微菌门的丰度,使得菌落中的物种丰富度和多样性趋于正常化。综上所述,DC-5对正常和模型大鼠的餐后血糖具有较好的抑制效果,长期灌喂可以改善糖尿病大鼠的空腹血糖水平,减轻糖尿病大鼠器官病变的程度,改善肠道菌群,且未观测到对生化指标和主要脏器的不良影响,因此在控制餐后血糖方面具有较好的应用前景。