【摘 要】
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背景与目的局部中晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者的长期存活与新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy,NCRT）后的病理反应有关。但是,缺乏有效的生物标志物预测NCRT后ESCC患者的病理反应是一个长期存在的问题,故对ESCC放化疗疗效相关基因和多基因相互作用进行全面而系统的分析将为了解其中的分子
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背景与目的局部中晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者的长期存活与新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy,NCRT）后的病理反应有关。但是,缺乏有效的生物标志物预测NCRT后ESCC患者的病理反应是一个长期存在的问题,故对ESCC放化疗疗效相关基因和多基因相互作用进行全面而系统的分析将为了解其中的分子特征提供有价值的见解。研究方法1.通过对发表在 PubMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）中的遗传相关联研究进行筛选,收集了可能与食管鳞癌放化疗疗效相关的基因,得到候选基因集后通过富集分析揭示与这些基因相关的主要生物学主题。2.在蛋白-蛋白相互作用的背景下,用GenRev建立一个与放化疗疗效相关基因的特异性蛋白网络,得到候选基因集以外的新基因。3.使用 Kaplan-Meier 数据库（http://kmplot.com/analysis/）评估了 ESCC 患者中新基因的mRNA表达与ESCC患者生存的关系。4.通过实时定量 PCR（quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）和Western blot 检测 MMS22L 在 ESCC 癌与癌旁正常组织、Kyse150、Eca109、TE-1和HEEC中的表达。5.采用免疫组织化学染色（immunohistochemical staining,IHC）检测内镜下活检ESCC组织中MMS22L的蛋白表达,并用Image-Pro Plus 6.0定量后分析其与临床病理特征和NCRT反应性之间的关系。6.MMS22L的预测效能由ROC曲线评估。7.敲低MMS22L表达后,通过Transwell分析TE-1的转移侵袭能力。8.敲低MMS22L表达后,通过CCK8检测TE-1细胞在不同药物浓度梯度下的增殖能力,计算其5-FU的IC50值。研究结果1.通过阅读79篇文献的全文得到了 101个人类基因。富集分析表明这些基因与核糖体、铂类耐药、胰腺癌、HIF-1信号通路、DNA修复复合物等有关的生物途径相关。2.建立了一个包含105个与ESCC放化疗疗效相关的基因的特异性蛋白网络,其中 CUL3、MUC13、MMS22L、MME、UBC、VAPA、CYP1B1 和 UGDH 八个基因是与ESCC放化疗疗效相关的新基因。3.数据库分析表明,具有较高 MMS22L（HR=0.33,CI:0.14-0.75,logrankP=0.0052）和 MUC13（HR=0.37,CI:0.14-0.96,logrank P=0.033）mRNA 水平的 ESCC 患者有较高总生存期。而 VAPA（HR=2.32,CI:1.04-5.17,logrank P=0.035）,CYP1B1（HR=2.67,CI:1.02-6.97,logrank P=0.039）和UBC（HR=2.26,CI:1.03-4.96,logrank P=0.038）则相反。4.qRT-PCR结果显示ESCC癌组织中的MMS22L的mRNA水平更低（P<0.001）,Western blot 结果与 PCR 结果一致。5.IHC结果分析得到MMS22L蛋白表达水平与年龄、性别、分化、位置、浸润深度和TNM临床分期不相关,但与淋巴结转移显著相关（P<0.01）。6.NCRT反应组（CR+PR）的MMS22L蛋白表达水平显著高于反应不良组（SD+PD）（P<0.001）。ROC 曲线中 MMS22L 的曲线下面积为 0.847（95%CI:0.7232-0.9703;P<0.01）,预测ESCC对NCRT有反应的敏感性为100%,但是其特异性为65.52%。7.Kyse150、Eca109和TE-1中MMS22L的表达低于 HEEC（P<0.01）。8.Transwell结果分析显示,MMS22L低表达后TE-1的侵袭转移能力增强（P<0.01）。9.CCK8结果分析显示,MMS22L低表达后TE-1对5-FU的IC50升高,说明低表达MMS22L使TE-1对5-FU更有抵抗性（P<0.01）。研究结论推测了与放化疗疗效相关的特定分子网络,并在食管鳞癌中发现了一些潜在的相关基因。与癌旁组织相比,MMS22L在肿瘤组织中显著下调,其低表达与不良预后及患者淋巴结转移相关。更重要的是,MMS22L低表达可作为预测ESCC患者对新辅助放化疗反应性较差的生物标志物。
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