【摘 要】
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肾透明细胞癌（ccRCC）是泌尿系统中常见的肿瘤,其发病机制尚不完全清楚,有实验研究表明其与吸烟、糖尿病、年龄、肥胖、高血糖、超重、性别和慢性炎症等风险因素有关,但目前未见关于cc RCC与相关风险因素基因联系方面的研究工作.另外,有研究表明转录因子NF-κB参与肾脏疾病炎症介质的调节,能促进miR-146的表达,而miR-146通过抑制IκBα来调控NF-κB的活性,还未有研究工作揭示这种反馈调
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肾透明细胞癌（ccRCC）是泌尿系统中常见的肿瘤,其发病机制尚不完全清楚,有实验研究表明其与吸烟、糖尿病、年龄、肥胖、高血糖、超重、性别和慢性炎症等风险因素有关,但目前未见关于cc RCC与相关风险因素基因联系方面的研究工作.另外,有研究表明转录因子NF-κB参与肾脏疾病炎症介质的调节,能促进miR-146的表达,而miR-146通过抑制IκBα来调控NF-κB的活性,还未有研究工作揭示这种反馈调节的动力学机制.本文首先构建关联八种风险因素的cc RCC的基因调控网络,识别cc RCC新的分子标志物及其富集信号通路,其次,研究miR-146介导的NF-κB信号通路在cc RCC中的作用机制.本文第二章基于系统生物学方法,将cc RCC与其相关风险因素结合,探索与c-c RCC发生、发展及预后相关的hub基因和信号通路.首先,分别识别cc RCC和8个风险因素的差异表达基因（DEGs）,将风险因素分别与cc RCC共同的DEGs作为研究对象,构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络,并根据网络拓扑性质筛选hub基因.通过生存分析对hub基因进行预后分析,发现cc RCC和糖尿病共同的DEGs CD44与cc R-CC预后相关,可能是cc RCC新的分子标志物.对与CD44变化密切相关的基因进行KEGG通路富集分析,得到了Fcγr介导的吞噬作用、代谢途径和NF-κB等富集通路.有研究表明NF-κB信号通路诱导CD44过表达,这表明NF-κB信号通路可能参与了cc RCC的发生发展,对NF-κB信号通路的研究有重要意义.第三章基于Krishna等人的NF-κB信号通路数学模型,提出了具有miR-146反馈调节和转录时滞的新模型.首先,从理论上证明了新系统正平衡点的存在性和稳定性,再验证了时滞诱导的Hopf分岔的存在性.其次通过数值分析,比较有和没有miR-146调控时系统的动力学行为变化,结果表明miR-146有利于抑制NF-κB系统的振荡激活.还分析了有无时滞以及时滞大小对系统的影响,结果显示转录时滞有利于系统振荡的激活,其大小影响振荡的周期和振幅.接着,讨论了新引入的参数与时滞共同调控作用对系统的影响,结果表明NF-κB促进miR-146产生的Michaelis常数J和miR-146的降解率d1能改变系统的定性行为,随着J和d1的增大,系统会从稳定状态变为振荡,而NF-κB的振荡不利于cc RCC的治疗.最后,基于R软件对系统参数进行了敏感性分析,发现系统对miR-146对IκBα抑制率d2最敏感.本章揭示了miR-146介导NF-κB信号通路在cc RCC中的动力学机制,为研究miRNA在信号通路及相关疾病中的生物学功能提供了思路.
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