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第一部分GALNT3基因多态性与绝经后妇女骨质疏松表型的关联研究目的：GALNT3基因编码的UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖氨基转移酶3(UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine-polypeptide:polypeptide N-acetylgalactosamin-yltransferase-3,ppGalNacT3)是催化成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23, FGF23) O-糖基化的起始酶,在骨骼矿化过程中起重要作用。本研究的目的是探讨GALNT3基因多态性与北京地区汉族绝经后妇女骨质疏松表型的关系。方法：研究对象源自北京地区椎体骨折(Peking Vertebral Fracture, PK-VF)研究,采用分层随机抽样的方法从北京7个区收集,本研究共纳入1353名绝经后妇女,以双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)检测腰椎(lumbar spine, LS)、股骨颈(femoral neck, FN)和全髋(total hip, TH)的骨密度(bone mineral density, BMD),通过阅读胸腰椎X线片确定椎体骨折表型,通过问卷调查确定脆性骨折表型。使用TaqMan基因分型技术检测GALNT3基因9个标签单核苷酸多态性(tag single nucleotide polymorphisms, tagSNP)位点,采用协方差分析、多元线性回归、logistic回归、偏相关分析等统计学方法分析各SNP位点基因型和单体型与各骨质疏松表型的关系及血钙磷与BMD间的关系。结果：1. GALNT3基因多态性与BMD相关：rsl863196, rs6710518和rs13429321位点的多态性与FN BMD及TH BMD密切相关(P值0.002-0.005),该三个位点的罕见等位基因(分别为G、T、T)是股骨颈及髋部骨质疏松的危险因子；rs4667492和rs6721582位点的多态性与THBMD密切相关(P值分别为0.037,0.014),该两个位点的罕见等位基因(分别为C和A)是髋部骨质疏松的保护因子。2. GALNT3基因多态性与骨转换标志物(bone turnover markers, BTM)相关：rs1863196,rs6710518和rs13429321位点的多态性与BTM相关(P值0.006-0.044),这三个位点的罕见等位基因(分别为G、T、T)携带者具有1型胶原交联C-末端肽(cross linked C-telopeptide of type1collagen,β-CTX)或1型原胶原N-端前肽(amino-terminal procollagen of type1collagen, P1NP)升高的趋势。3. GALNT3基因多态性与血钙磷水平相关：rs6721582位点多态性与血钙相关性达到统计学上显著性的临界值(P=0.048)；rs1863196和rs13429321位点的多态性与血磷相关(P值分别为0.016或0.037),该两个位点的罕见等位基因(G和T)携带者具有血磷降低的趋势,但影响不显著(相关系数分别为-0.021和0.017)。4. GALNT3基因单倍体型与BMD相关：由rs1863196, rs6710518, rs4667492rs1425000,rs13429321和rs6721582组成的单倍体型ACCAAA(单倍体型-1)是髋部骨质疏松的保护因子；GTTATG (单倍体型-2)是股骨颈及髋部骨质疏松的危险因子。5. GALNT3基因单倍体型与BTM相关：单倍体型GTTATG(单倍体型-2)与β-CTX和P1NP明显相关,携带该单倍体型者β-CTX和PINP明显升高。6.血磷水平与BMD相关：血磷水平与LS BMD及TH BMD呈正相关(P值分别为0.020和0.018,偏相关系数分别为0.068和0.083)。7.未发现GALNT3基因多态性及单倍体型与LS BMD.椎体骨折及脆性骨折之问的关联；未发现单倍体型与血钙磷间的关联。结论：本研究结果提示GALNT3基因多态性与骨质疏松表型明显相关,GALNT3基因多态性与骨质疏松的关系可能与其对血磷的调控相关,GALNT3基因可能是中国绝经后妇女骨质疏松的易感基因。该结论有待在其他人群和更大样本中进一步验证。第二部分一例肢端发育不良患者基因突变分析背景：肢端发育不良(Acrodysostosis, ACRDYS)是一种罕见的骨骼发育不良性疾病,患者常伴有多种激素抵抗。编码环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶Iα亚型调节亚基的PRKAR1A基因,是该病的致病基因之一。目的：本研究对一例肢端发育不良伴多种激素抵抗的患者进行基因分析,试探讨其基因突变位点及类型。方法：研究对象为一例12岁中国女童,经实验室检查及放射学诊断为ACRDYS.采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)和直接测序的方法对患者及其父母进行基因突变分析。结果：患者脸圆、鼻梁塌陷,有明显的短指(趾)畸形,血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平明显升高,提示可能存在多种激素抵抗。PRKAR1A基因发现c.866G>A/p.G289E新生突变,是中国人群中发现的首个ACRDYS患者的突变。患者父母均是该位点的杂合子。结论：本研究是国内首次在ACRDYS患者中发现PRKAR1A基因突变,研究结果证实了PRKAR1A基因p.G289E突变会导致ACRDYS伴多种激素抵抗。