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重型狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)通常指肾脏病理表现为局灶节段型、弥漫增殖型,以及两型合并膜性病变者。其发病机制复杂,病变类型多样;虽历经半个世纪,重型LN的病理分型与治疗仍存在很多疑点和难点,亟待解决。研究显示Ⅳ+Ⅴ型LN对单一免疫抑制剂治疗反应差、预后不佳,短期缓解率和远期肾脏生存率均明显低于Ⅳ型。多靶点疗法(激素联合吗替麦考酚酯及他克莫司)是LN治疗历程中的一大创举,其诱导治疗Ⅳ+Ⅴ型LN缓解率显著高于静脉环磷酰胺冲击。然而该疗法的疗效及安全性评价仅限于诱导阶段,它能否成为安全有效的维持方案目前无相关报道,本研究的第一部分旨在评价多靶点疗法作为连续诱导-维持方案、治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的长期疗效和安全性。研究发现肾病理表现为广泛节段病变的LN(WHO Ⅲ型,>50%肾小球受累)特殊表现为"寡免疫复合物沉积",肾脏预后显著差于WHOⅣ型,颠覆了传统的免疫复合物沉积引起LN肾小球损害的认识。在此基础上,2003年ISN/RPS新病理分型将Ⅳ型分为两个亚型:弥漫节段型(Ⅳ-S型)和弥漫球型(Ⅳ-G型),相关研究发现两亚型的临床和病理表现上存在一些差异,然而未能证实两者预后不同。分型标准不一致和混杂性影响了病理分型的比较,为清晰、准确地认识节段和球型病变,本文第二部分研究选择病变均一的弥漫节段型和球型LN,探讨两者是否存在临床病理和预后差异。研究一:多靶点疗法治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎的长期疗效和安全性目的:既往研究证实多靶点疗法(MT)治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎(LN)较传静脉环磷酰胺冲击疗法(IVCY)能获得更高的诱导缓解率,本研究进一步探讨MT治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的长期疗效和安全性。方法:将80例经肾活检证实的Ⅳ+Ⅴ型LN患者随机分为MT组(MT诱导缓解后MT维持,n=40),或IVCY-硫唑嘌呤(AZA)组(IVCY诱导缓解后AZA维持,n=40)。两组均同时予口服激素。总随访时间24月。主要疗效指标为完全缓解,次要指标包括部分缓解,肾脏复发和不良反应发生率。结果:MT组和IVCY-AZA组分别有36例(90%)和24例(60%)获得诱导缓解(P<0.01),MT组6月(45%vs 12.5%,P<0.01)和24月完全缓解率(80%vs 47.5%,P<0.01)显著高于IVCY-AZA组。MT组和IVCY-AZA组分别有36例、21例进入维持期观察,两组24月内肾脏复发率(8.3%vs4.8%,P>0.05)及肾脏无复发生存率无显著差异。诱导期MT组和IVCY-AZA组感染发生率均为22.5%,IVCY-AZA组脱发、胃肠道症状发生率高于MT组(17.5%vs 2.5%,22.5%vs 5%,P均<0.05),新发高血压仅出现在MT组。维持期MT组和IVCY-AZA组分别有11.1%和28.6%患者出现白细胞减低(P>0.05)。结论:采用多靶点疗法诱导,并维持治疗Ⅳ+Ⅴ型LN能获得较高缓解率、安全性好。研究二:弥漫节段型和弥漫球型狼疮性肾炎的临床病理特点和预后比较目的:回顾性分析及比较弥漫节段型和弥漫球型狼疮性肾炎(LN)的临床病理特点及预后。方法:2000年1月至2008年12月于南京军区南京总院全军肾脏病研究所住院并行肾活检术,肾病理符合弥漫节段型(Ⅳ-S组,31例)或弥漫球型(Ⅳ-G组,89例)的LN患者。Ⅳ-S型定义为≥50%肾小球表现为节段袢坏死和/或节段袢内皮增殖,或伴新月体形成,未受累肾小球和肾小球内未受累毛细血管袢基本正常或仅表现为轻度系膜增殖;Ⅳ-G型定义为≥50%肾小球表现为全球性系膜内皮增殖,不伴有袢坏死或新月体。比较两组肾活检时临床、免疫学、病理资料,随访观察终点事件包括完全缓解、肾脏复发、肾功能恶化(包括慢性肾功能不全和终末期肾病),比较两组累积完全缓解率、肾功能无恶化生存率。结果:(1)Ⅳ-S组血清补体C3、C4水平显著高于Ⅳ-G组(0.515 vs 0.351,P<0.01;0.124 vs 0.061,P<0.01),Ⅳ-S 组补体 C4 下降比例较 Ⅳ-G 组低(38.7%vs 84.7%,P<0.01)。(2)肾病理方面,Ⅳ-S组无一例白金耳病变,微血栓比例仅3.2%,Ⅳ-G组分别有42.7%、34.8%出现白金耳、微血栓(P<0.01)。Ⅳ-S组内皮下免疫复合物沉积程度显著低于Ⅳ-G组(P<0.01)。(3)Ⅳ-S组和Ⅳ-G组中位随访时间分别为64、57月,Ⅳ-S组静脉环磷酰胺诱导6月累积完全缓解率显著低于Ⅳ-G组(22.2%vs56.2%,P=0.048),吗替麦考酚酯治疗Ⅳ-S组6月完全缓解率46.2%,高于静脉环磷酰胺诱导,但无统计学差异。Ⅳ-S组10年肾功能无恶化生存率显著低于Ⅳ-G组(61%vs96%,P=0.049)。结论:Ⅳ-S型血清补体消耗显著低于Ⅳ-G型,病理表现为"寡免疫复合物沉积",Ⅳ-S型对静脉环磷酰胺的治疗反应、肾脏远期预后显著差于Ⅳ-G型,MMF能否提高Ⅳ-S型的疗效需进一步前瞻对照研究。