本论文包括聚合物纳米载体输送化疗药物应用于肿瘤治疗的研究和基因输送聚合物纳米载体的构建两个方面的工作。本论文第一部分工作是三级胺氮氧化物聚合物纳米递药体系的研究。基于水溶性聚合物等载体的抗癌纳米药物可有效提升疏水药物的溶解度、延长体内循环时间和提高药物瘤内的浓度,并能显著降低化疗药物的毒副作用,因此在临床上有着迫切且广泛的需求。但目前临床用纳米药物未能显著提升药物疗效和延长患者生存时间,为突破这一瓶颈,亟需进一步优化其特性以提升抗癌效果。纳米药物获得高抗肿瘤疗效的关键是能够高效完成“CAPIR”这一五步级联过程(体内循环、肿瘤蓄积、肿瘤渗透、细胞内化和药物释放)。为此,纳米药物表面一般被设计具有“隐形-粘附”的转变:体内循环时,它与所有血浆组分和细胞不相互作用、呈现“隐形”状态;一旦它积聚在肿瘤处,就应变为能够粘附细胞膜以触发细胞内化。目前文献已报道多种手段来实现该转变,包括PEG化/去PEG化、电荷反转、屏蔽/裸露肿瘤靶向配体等。然而这些结构复杂的纳米药物在化学表征、药代动力学评价及可重复性制备等方面难以实现,严重限制了其临床转化。因此,利用“一体化”策略设计结构简单、功能完备的载体,是纳米药物的发展方向。同时,入胞后的纳米药物如何靶向释药也是其治疗肿瘤的关键。线粒体作为细胞的能量工厂,参与肿瘤的发生、发展及凋亡,因此线粒体靶向的递药能有效提升纳米药物的疗效。但传统的线粒体靶向基团表面为带正电荷的疏水分子,在体内会被免疫系统迅速识别和清除。为实现其体内应用,须对基团加以修饰以遮蔽正电荷,并在其入胞内后脱除遮蔽层以实现靶向线粒体功效,而复杂的载体结构及有限的脱除率影响了其靶向能力。因此,开发电中性或带负电的线粒体靶向纳米载体同样意义重大。为此,本论文第一部分研究了 一类三级胺氮氧化物两亲嵌段聚合物载药胶束:负载阿霉素(DOX)的聚[2-(N-氧化-N,N-二甲基胺基)乙基甲基丙烯酸酯]-聚(ε-己内酯)(OPDMA-PCL/DOX)和聚[2-(N-氧化-N,N-二乙基胺基)乙基甲基丙烯酸酯]-聚(ε-己内酯)(OPDEA-PCL/DOX)纳米胶束。三级胺氮氧化物结构是一种易溶于水、电荷中性的离子对基团,基于其结构设计的两亲嵌段聚合物载药胶束OPDMA-PCL/DOX和OPDEA-PCL/DOX可在水溶液中形成尺寸约30nm、表面电势微负的纳米颗粒。其不仅展现出类似于PEG的血液长循环特质,还可有效附着于红细胞表面来躲避免疫系统的识别、清除。在体内外肿瘤渗透模型中,其展现出优异的渗透性能,在远离血管的肿瘤内部依然具有较高的药物浓度。此外,该类胶束以巨胞饮途径整合入胞,可有效避免被溶酶体降解。快速入胞后,部分药物展现出高效的线粒体靶向特性,造成线粒体功能障碍进而诱导细胞凋亡,其余药物则进入核内通过抑制核酸的合成来杀伤癌细胞。在耐阿霉素人乳腺癌细胞系 MCF-7/ADR 模型中,OPDMA-PCL/DOX 和 OPDEA-PCL/DOX 显现出比传统载药胶束PEG-PCL/DOX和DOX更高的抑瘤效果及更弱的毒副作用。本论文第二部分工作是微流控分步可控制备纳米复合物的研究。阳离子聚合物如聚乙烯亚胺(PEI)可有效压缩DNA形成纳米复合物、防止DNA被核酸酶降解,是基因输送的优良载体。但形成的纳米复合物表面带正电荷,限制了其体内应用。因此,必须在其表面引入电中性或带负电的遮蔽层如透明质酸(HA)来克服体内血液屏障。然而,目前传统制备手段(涡旋震荡及移液枪吹打混合等)在制备HA/PEI/DNA纳米复合物时,形成的复合物一般存在尺寸偏大、均一性低等问题。为此,本文第二部分初步探索了利用微流控技术制备尺寸大小均一、表面电势为负的基因输送纳米复合物的方法。首先对微流控装置进行优化制备,选择出适宜管道内径的微流控芯片。然后将PEI与DNA注入微流控芯片自组装形成PEI/DNA纳米复合物,该复合物颗粒于另一微流控芯片中与HA再次组装获得HA/PEI/DNA纳米复合物。系统考察了溶液流速及流速比R、PEI与DNA氮磷比(N:P)、HA与DNA质量比(HA:DNA)等参数对制备的复合物的尺寸、均一性及表面电势的影响。流速比R、N:P、HA:DNA能有效调节HA/PEI/DNA纳米颗粒的尺寸及均一性。相较于传统的涡旋震荡法,微流控法制备的该复合物稳定性好、可重复性高,尺寸较小且更为均一。