论文部分内容阅读
[目的]化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段之一,含奥沙利铂的方案(FOLFOX或XELOX)和含伊立替康的方案(FOLFIRI)在晚期结肠癌患者的一线治疗中疗效相当,但并不是所有患者都能从所接受的化疗中获益。单核苷酸多态性是目前研究比较火热的预测、预后指标,研究表明MTHFR C677T, A1298C与结直肠癌化疗的疗效相关,但结论尚不统一；曾有研究报道高加索人中ABCG2G34A与晚期结直肠癌患者对FOLFOX相对敏感、对FOLFIRI相对抵抗有关；体外研究表明,ABCG2C421A影响ABCG2的表达,从而影响其对某些化疗药物的清除。因此,本研究的目的在于,结合MTHFR C677T, A1298C及ABCG2G34A, C421A单核苷酸多态性和患者临床特征,探讨：(1)晚期结直肠癌一线化疗疗效的预测分子；(2)一线行不同方案化疗的疗效差异预测分子,从而为指导临床用药提供一定依据。[方法]回顾性收集2009年1月至2011年5月在复旦大学附属肿瘤医院一线接受规范FOLFOX6/XELOX或FOLFIRI化疗的晚期结直肠癌患者,密切随访疗效评价、疾病进展时间及死亡时间。提取患者外周血有核细胞中的DNA,进行PCR扩增后,采用基因测序法检测MTHFR C677T, A1298C&ABCG2G34A, C421A四个位点的单核苷酸多态性。所有数据采取SPSS17.0统计软件进行分析,P<0.05为差异具有统计学意义。对近期有效率单因素分析采用卡方检验或Fisher确切概率法,多因素分析采用Logistic回归模型；对无进展生存时间和总生存时间单因素分析采用Kaplan-meier曲线,并经Log-rank检验,多因素分析采用COX风险比例模型。[结果]154例患者中,92例(59.7%)一线行FOLFOX/XELOX化疗,62例(40.3%)一线行FOLFIRI化疗。中位PFS为8.1个月(95%CI：6.9-9.3个月),中位OS为30.7个月(95%CI：18.2-43.2个月),近期有效率为31.8%。单因素分析,PFS与优势基因型(MTHFR677C/C、MTHFR1298A/A.ABCG234G/A或A/A及ABCG2421C/A或A/A)的数目、原发灶是否根治切除和转移脏器的数目有关。含有3-4个优势基因型的患者PFS显著长于含有0-2个优势基因型的患者(9.8个月vs.7.5个月,P=0.013),原发灶行根治切除的患者PFS长于原发灶未切除或行姑息切除的患者(8.8个月vs.6.3个月,P=0.001),单个脏器转移的患者较多个脏器转移的患者PFS长(8.6个月vs.7.1个月,P=0.034)。多因素分析,优势基因型数目(HR=0.627,95%CI：0.427-0.920,P=0.017)和原发灶是否根治切除(HR=0.524,95%CI：0.320-0.859,P=0.010)是影响PFS的独立因素。单因素及多因素分析均显示,原发灶是否根治切除是影响OS的因素(单因素：根治38.3个月vs.未根治20.3个月,P=0.000；多因素：HR=0.291,95%CI：0.147-0.575,P=0.000)。单因素分析显示,原发灶是否根治和转移时相对近期有效率的影响具有统计学的意义,多因素分析时,各变量与近期有效率的关系均无统计学差异。对不同化疗方案进行组间分析时,单因素分析显示,FOLFIRI优势人群(含有MTHFR677C/C、MTHFR1298A/C或C/C、ABCG234G/G及ABCG2421C/A或A/A基因型中的0-1个)中,原发灶是否根治切除、转移脏器数目及转移时相对PFS的影响具有统计学意义,FOLFOX/XELOX优势人群(含有2-4个上述基因型)中,原发灶是否根治切除对PFS的影响具有统计学意义；FOLFOX/XELOX优势人群-线进行FOLFOX/XELOX治疗的有效率高于行FOLFIRI治疗(41.7%vs.18.8%,P=0.027)。多因素分析显示,在FOLFIRI优势人群中,一线化疗方案、转移时相和原发灶是否根治切除是影响PFS的独立因素,行FOLFIRI化疗患者的疾病进展风险较行FOLFOX/XELOX化疗患者降低57.8%(P=0.019),同时性转移患者的疾病进展风险是异时性转移患者的23.8%(P=0.002),原发灶根治切除患者的疾病进展风险较未根治切除患者降低82.9%(P=0.0001)；在FOLFOX/XELOX优势人群中,一线化疗方案和转移时相是影响PFS的独立因素,行FOLFIRI化疗患者的疾病进展风险是行FOLFOX/XELOX化疗患者的1.722倍(P=0.040),同时性转移患者的疾病进展风险是异时性转移患者的1.757倍(P=0.039)。但在多因素分析中,仅发现不同性别FOLFIRI优势人群进行治疗的有效率存在显著差异(P=0.027),女性患者的有效率为男性的3.468倍(95%CI：1.151-10.454)。[结论]联合分析MTHFR及ABCG2的SNP对晚期结直肠癌一线方案的选择有一定的指导意义,对一线化疗的疗效有一定的预测作用,原发灶是否根治切除是影响PFS及OS的独立因素。