背景：癫痫是严重危害人类身心健康的常见的发作性中枢神经系统疾病之一。据统计,癫痫发病率为5‰-7‰,全球约有9000万患者,我国约有650-910万患者。癫痫的危害不仅来自癫痫发作本身,还来自长期癫痫发作带来的记忆障碍等认知损害。2012年最新发表于((Pediatrics))杂志报道指出,有癫痫发作的儿童人群并发注意缺陷、行为问题及精神发育迟滞较无癫痫发作的儿童人群高4-20倍。在颞叶癫痫(成人期起病的最常见癫痫)甚至有人认为记忆问题比发作本身危害性更大。因此,癫痫导致的记忆障碍给社会和家庭带来了沉重的经济负担及其他一系列负面效应。但是,癫痫导致记忆障碍的发病机制远未被阐明,目前世界上对癫痫导致记忆障碍的处理仅停留在预防上,缺乏有效的治疗手段；临床上使用的大部分抗癫痫药物对记忆能力也可能造成损害。因此研究癫痫导致记忆障碍的发病机制具有重要理论和临床意义。组胺能神经元的胞体位于下丘脑后部的结节乳头核,该神经元在脑内有着广泛而弥散的投射。组胺能神经系统通过其三大类受体(H1,H2和H3)参与了许多中枢功能的调节,如睡眠一觉醒周期,情绪,食欲,动物的自发活动,应激反应,神经内分泌以及学习和记忆等。我们以前的研究提示戊四唑点燃癫痫大鼠的脑内组胺功能受损,激活脑内组胺功能可改善戊四唑点燃癫痫导致的大鼠记忆再现能力下降。目的：研究戊四唑点燃癫痫是否会导致大鼠空间记忆获得障碍,分析戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得障碍的特点；研究戊四唑点燃癫痫是否会导致大鼠脑内组胺水平的下降,分析戊四唑点燃癫痫大鼠脑内组胺水平下降的时空特点；然后研究组胺是否可改善戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得障碍；最后研究组胺改善戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得障碍的机制,即组胺是通过哪个突触后受体、哪条信号转导途径来发挥改善戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得障碍的?方法：SD大鼠隔日腹腔内注射亚惊厥剂量(35mg/kg)的戊四唑诱发化学点燃癫痫。成功建立大鼠戊四唑点燃癫痫模型后24小时、1周、2周和3周时用Morris水迷宫测试大鼠的空间记忆获得能力,用化学荧光法测定不同脑区组胺的含量。了解了戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得能力受损的时间变化特点后,于点燃后1周腹腔内注射不同剂量的组氨酸(200mg/kg,500mg/kg和1000mg/kg,组胺的前体物质)以提高脑内组胺含量,训练期间每天注射一次,在第一次训练前半小时注射,研究组胺对戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得障碍是否具有改善作用。这些大鼠在最后一次训练后断头取脑,分离出海马,置于-80℃备用。最后,为研究组胺改善戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得障碍的机制,我们还应用了药理学方法、分子生物学方法,具体方法如下：成功建立戊四唑点燃癫痫模型后1周,用Morris水迷宫测试戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得能力。组胺相关药物在训练期间每天腹腔注射一次,均在第一次训练前半小时给予。用药的方案有：组氨酸(0mg/kg)+组胺H,受体拮抗剂pyrilamine (0mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H1受体拮抗剂pyrilamine (0mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H1受体拮抗剂pyrilamine(4mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H1受体拮抗剂pyrilamine (10mg/kg)和组氨酸(1000mg/kg)+组胺H1受体拮抗剂pyrilamine (20mg/kg);组氨酸(0mg/kg)+组胺H：受体拮抗剂zolantidine(0mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (0mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine(4mg/kg)、组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (10mg/kg)和组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (20mg/kg)。前面备用的海马组织,用Western blot法测定磷酸化蛋白激酶A (phospho protein kinase A, p-PKA)和磷酸化环磷腺苷反应元件结合蛋白(phospho cAMP-response element binding protein, p-CREB)的表达水平。结果：成功建立戊四唑点燃癫痫模型后24小时、1周和2周,大鼠在Morris水迷宫的空间记忆获得能力下降,表现为逃脱潜伏期较对照组明显延长。戊四唑点燃癫痫模型成功后第3周大鼠空间记忆获得能力恢复,表现为逃脱潜伏期与对照组相比无显著性差异。成功建立戊四唑点燃癫痫模型后24小时、1周和2周,大鼠海马、丘脑、下丘脑组胺含量较对照组明显下降,至第3周组胺含量上升至对照组水平。成功建立戊四唑点燃癫痫模型后1周时测试组氨酸对癫痫导致的记忆获得能力障碍的影响,发现腹腔注射组氨酸剂量依赖性地改善了戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得障碍,表现为与不用组氨酸的戊四唑点燃癫痫大鼠相比,500mg/kg的组氨酸使训练第3天脱逃潜伏期明显下降,1000mg/kg的组氨酸使训练第2天和第3天逃脱潜伏期明显下降。组胺H2受体拮抗剂zolantidine剂量依赖性的逆转了组氨酸(1000mg/kg)对戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得障碍的改善作用,表现为与组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (0mg/kg)组相比,组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (10mg/kg)使训练第3天脱逃潜伏期明显延长,组氨酸(1000mg/kg)+组胺H2受体拮抗剂zolantidine (20mg/kg)使训练第2天和第3天逃脱潜伏期明显延长。但组胺H1受体拮抗剂pyrilamine即使在20mg/kg剂量时都不明显影响组氨酸的改善作用。癫痫模型成功建立后1周,戊四唑点燃癫痫大鼠在Morris水迷宫训练后,其海马区的p-PKA和p-CREB的水平明显低于对照组(非癫痫组),而组氨酸则剂量依赖性的增加了戊四唑点燃癫痫大鼠海马区p-PKA和p-CREB的水平。结论：戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得能力下降和脑内组胺含量下降均呈时间依赖性,且两者的时间变化一致,提示脑内组胺功能不足可能是戊四唑点燃癫痫大鼠空间记忆获得障碍的发病机制之一。增强脑内组胺功能可改善戊四唑点燃癫痫大鼠的空间记忆获得障碍。上述研究结果提示活化脑内组胺功能的药物可能成为治疗癫痫伴发记忆障碍的新治疗靶点。