论文部分内容阅读
背景与目的自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases,AILD）是以针对肝细胞或者胆管的异常自身免疫反应为特征的慢性肝脏疾病。AILD在非病毒性肝病中的占比较高,但其缺乏特异性临床表现及实验室指标。大部分患者病程长,起病隐匿,轻者甚至无症状,可逐渐进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌、胆管细胞癌,严重威胁患者生命。肝纤维化（liver fibrosis,LF）是许多肝脏疾病,尤其是慢性肝病的共同病理基础,是继发于各种形式慢性肝损伤组织修复的代偿过程,也是进展到肝硬化的主要中间环节。肝纤维化具有可逆性,理论上通过采取有效的抗纤维化治疗,均有可能使肝纤维化逆转。肝纤维化分级可用于评估潜在慢性肝病的严重程度,与治疗方法的选择、疾病的预后密切相关。病理肝纤维化分期≥S2期,即显著肝纤维化,常提示肝脏疾病进展,是给予抗纤维化治疗的有力提示指征。因此,肝纤维化的检测、分期和动态监测,尤其是显著肝纤维化（≥S2期）的检测,对于慢性肝病患者的管理具有重要的临床意义。近些年来,影像学技术及血清学指标（特别是以血清学指标为基础建立的一系列血清学模型）逐渐成为评估肝纤维化程度的无创性手段。其中,实时二维剪切波弹性成像（two-dimentional shear wave elastography,2D-SWE）为目前应用较多的一项影像学技术,以往研究提示其对非酒精性脂肪性肝病、慢性病毒性肝病肝纤维化的诊断价值较高,具有较高的临床推广价值,但2D-SWE检测的准确性存在一定的干扰因素,如白蛋白、炎症活动度、胆汁淤积等;且2D-SWE有关AILD的研究较少,单独应用对显著肝纤维化诊断的敏感度、特异度仅89.16%、84.21%,有待进一步提高。另外,血清学模型有简便、快捷、成本低、重复性高等优势,目前,FIB-4、APRI已被世卫组织推荐用于慢性乙肝肝纤维化的评估,但大多血清学模型是基于丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）所建立,对于自身免疫性肝病的适用性尚不清楚;另外,各种血清学模型众多,其在AILD的相关研究中纳入并不全面,且结论不一,单独应用诊断效能并不理想。因此,有待寻求高效的AILD患者显著肝纤维化无创诊断方法,以提高疾病诊断的准确性。本研究以肝组织病理学为金标准,旨在通过评价11种血清学模型（FIB-4、APRI、AAR、GP、GPR、S index、King’s score、FI、RPR、LPR、FCI）和 2D-SWE 单独及不同方式联合应用诊断AILD患者显著肝纤维化的效能并进行对比研究,探索显著肝纤维化更为可靠的诊断方法,以期能进一步提高诊断效能。对象及方法选取2017年1月-2021年12月就诊于郑州大学第一附属医院行肝活组织病理学检查、临床资料完整的自身免疫性肝病患者共124例。收集并记录患者的性别、年龄及血清学指标、2D-SWE所测肝脏硬度值（LSM）、病理学结果等临床资料。依据Scheuer评分系统（GS分级）将患者分为两组,S0-S1为无显著肝纤维化组、S2-S4为显著肝纤维化组。分析患者一般临床指标及血清学模型、2D-SWE与肝纤维化分级的相关性,分析一般临床指标与肝脏硬度值（LSM）的相关性,计算11种血清学模型及2D-SWE诊断AILD患者显著肝纤维化的最佳截断值及灵敏度、特异度及受试者工作曲线下面积（area under receive-operating curve,AUROC）,并将11种血清学模型不同方式联合实时二维剪切波弹性成像（2D-SWE）,再次计算上述诊断指标,应用相关统计学方法行各诊断方法间的分析、比较。结果1 肝纤维化程度相关性分析1.1 一般临床指标与肝纤维化程度的相关性分析年龄、GLB、TBiL、INR与肝纤维化程度呈显著正相关（P＜0.05）,ALB、PLT、LYMPH与肝纤维化程度呈显著负相关（P＜0.05）,其中,相关性最强的为PLT,其他依次是INR、TBiL、GLB、ALB、LYMPH、年龄。其余指标均与肝纤维化程度无明显相关性。1.2 11种血清学模型、2D-SWE与肝纤维化程度的相关性分析共10种诊断方法与肝纤维化程度呈显著正相关（P＜0.05）,其中,相关性最强的为2D-SWE,其他依次是 GP、FCI、RPR、FI、FIB-4、King’s score、S index、APRI、GPR。其余指标均与肝纤维化无明显相关性。2一般临床指标与LSM的相关性分析年龄、ALT、AST、GGT、ALP、GLB、TBiL、RDW、INR 与 LSM 值具有显著正相关性（P＜0.05）,ALB、PLT、LYMPH与LSM值具有显著负相关性（P＜0.05）。其中,相关性最强的是 TBiL,其它依次是 ALP、GGT、GLB、PLT、INR、ALT、LYMPH、ALB、年龄、AST、RDW。其余指标均与肝纤维化程度无明显相关性。3 11种血清学模型与2D-SWE单独及联合诊断显著肝纤维化价值的比较3.1 单独诊断共9种诊断方法的AUROC有统计学意义（P＜0.05）,其中,面积最大的为2D-SWE,AUROC 为 0.780,其它依次为 GP、RPR、FCI、FI、FIB-4、King’s score、S index、APRI、GPR。3.2 串联诊断共9组串联模型的AUROC有统计学意义（P＜0.05）,其中,面积最大的为GP串联2D-SWE 组,AUROC 为 0.829,其它依次为 FIB-4串联 2D-SWE、APRI 串联 2D-SWE、King’s score 串联 2D-SWE、RPR 串联 2D-SWE、FCI 串联 2D-SWE、S index 串联 2D-SWE、FI 串联 2D-SWE、LPR 串联 2D-SWE。3.3 并联诊断共10组并联模型的AUROC有统计学意义（P＜0.05）,其中,面积最大的为LPR并联2D-SWE 组,AUROC 为 0.823。其它依次为 FI 并联 2D-SWE、AAR 并联 2D-SWE、FCI 并联2D-SWE、GP并联2D-SWE、GPR并联2D-SWE、FIB-4并联2D-SWE、King’s score并联 2D-SWE、APRI 并联 2D-SWE、S index 并联 2D-SWE。3.4 三种诊断方式（单独、串联、并联）差异性比较串联组中GP串联2D-SWE AUROC最大,为0.829;并联组中LPR并联2D-SWE的AUROC最大,为0.823。通过比较不同诊断方式最优诊断模型的AUROC结果显示,GP串联2D-SWE＞LPR并联2D-SWE＞2D-S WE。其中,GP串联2D-SWE诊断显著肝纤维化程度的AUROC显著大于2D-SWE,其差异存在统计学意义。3.5 联合诊断优势比较分析串联诊断模型诊断肝纤维化的特异性较单独诊断时均提高,其中,LPR串联2D-SWE诊断显著肝纤维化（≥S2）时特异度最高,达100%;并联诊断模型诊断肝纤维化的敏感性较单独诊断时均提高,其中,King’s score并联2D-SWE诊断显著肝纤维化（≥S2）时敏感度最高,达100%。结论1、通过比较11种血清学模型和2D-SWE单独及不同方式联合（串联、并联）诊断AILD患者显著肝纤维化的诊断效能得出,2D-SWE、GP串联2D-SWE、LPR并联2D-SWE分别是三种诊断方式中的最优诊断模型,其中GP串联2D-SWE诊断效能最佳,显著高于2D-SWE。该模型诊断准确性较好,有望一定程度上减少一部分肝活检。2、串联诊断模型可提高肝纤维化程度诊断的特异性,并联诊断模型可提高肝纤维化程度诊断的敏感性。3.TBiL、ALP、GGT、GLB、PLT、INR、ALT、LYMPH、ALB、年龄、AST、RDW 可能会不同程度地影响LSM的诊断阈值。