论文部分内容阅读
盘状结构域受体（discoidin domain receptors，DDRs）是以胶原蛋白为内源性配体的受体酪氨酸激酶，包括DDR1和DDR2两个亚型。DDRs异常表达与炎症相关疾病的发生发展密切相关，是一个治疗炎症相关疾病的潜在分子靶标。 首先，本文采用基于结构的药物设计策略设计合成了一系列以四氢异喹啉为母核的选择性DDR1抑制剂，并进行了详细的构效关系研究。代表性化合物2-2ao具有很好的激酶抑制活性和蛋白结合亲和力，同时在1.0μM的浓度下在激酶谱评价实验中表现出良好的选择性，其选择性系数S(35)、S(10)和S(1)分别为0.047、0.022和0.015。进一步研究表明，化合物2-2ao在体内外炎症模型中表现出良好的抗炎活性。 其次，借鉴从imatinib到nilotinib选择性提高的经验，我们在保持2-2ao基本骨架不变的基础上，在溶剂域端引入4-甲基咪唑替换N-甲基高哌嗪，成功得到了选择性更好的DDR1小分子抑制剂2-2ar。选择性评价实验表明2-2ar仅对TRKB和TRKC表现出与DDR1相当的结合亲和力，而对其他400多种激酶都有良好的选择性，是目前已知的选择性最好的DDR1小分子抑制剂。同时，化合物2-2ar在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中表现出良好的治疗作用。这是目前已知的首例将选择性DDR1抑制剂用于肺纤维化疾病的治疗。 最后，我们在选择性DDR1抑制剂7rh的基础上，利用生物电子等排策略，设计合成了以化合物3-1z为代表的选择性DDR1/DDR2抑制剂。化合物3-1z对DDR1和DDR2表现出良好的激酶抑制活性及蛋白结合亲和力，而对激酶谱中多数激酶具有良好的选择性，选择性系数S(35)、S(10)和S(1)分别为0.062、0.032和0.017。同时3-1z在体内外炎症模型中表现出良好的抗炎活性，是目前已知的首例将选择性DDR/DDRs抑制剂用于抗炎活性评价。 本研究不但证实DDRs抑制剂可以用于炎症相关疾病的治疗，同时也为其治疗提供了重要的候选化合物。