目的:利用固相微萃取技术测定细辛挥发性成分并结合网络毒理学预测细辛散剂致肝脏毒性的机制;应用代谢组学和转录组学方法结合常规生化方法研究细辛散剂肝脏毒性,深入探讨其肝毒性机制。方法:固相微萃取联用气相色谱-质谱仪测定细辛挥发性成分,利用Swiss Target Prediction预测所测得挥发性成分的靶点,运用Dis Ge NET得到肝损伤或肝毒性靶点,通过构建化合物-靶点、疾病-靶点、化合物-靶点-途径来预测细辛致肝脏毒性的机制。将80只雄性SD大鼠随机分为四组:对照组、细辛低剂量组、细辛中剂量组、细辛高剂量组,每组20只,灌胃期间给药28天,对照组每天灌胃同等体积的蒸馏水。分别详细记录各组大鼠体重的变化情况。灌胃结束后,取血清测定肝功能;对肝脏称重计算肝脏脏器系数,取肝组织进行常规HE染色观察其形态组织学变化,随后进行代谢组学检测,结合多元统计法筛选差异代谢物,并进行代谢通路分析;取对照组和高剂量组大鼠的肝脏进行转录组测序来寻找差异表达基因,并对其进行GO富集分析以及通路富集分析;最后,利用Met Scape对筛选的差异代谢物和差异表达基因整合分析,探讨细辛致肝脏毒性的机制。结果:(1)化学成分分析共检测出31种挥发性成分,潜在靶点共筛选出248个,与肝脏毒性相交的靶点共11个,共富集到5条代谢通路包括PPAR信号通路、化学致癌作用、胆汁分泌、卟啉及叶绿素代谢、细胞色素P450诱导的外源物质代谢。(2)与对照组相比,各给药组大鼠的体重减轻,脏器系数增大,其中高剂量组大鼠的变化最明显(P<0.05)。肝功能结果显示,灌胃细辛后大鼠ALT、AST、TBil和ALP增高,TP降低,高剂量组肝脏变化最大。HE染色结果显示,不同剂量组大鼠显示出不同程度的肝损伤,表现为肝细胞发生气球样变性、细胞质变松散、出现点状坏死等现象。(3)根据GC-MS图谱筛选出14个差异代谢物,与对照组相比,低中高剂量组大鼠肝脏中乳酸、丙氨酸、天冬氨酸、磷酸乙醇酸、牛磺酸、木糖醇、山梨糖醇、肌醇的含量升高;脯氨酸、甲硫氨酸、核糖醇、亚精胺、海藻糖、麦芽三糖的含量降低;通路富集结果显示,细辛影响肝脏的代谢通路主要有:磷酸肌醇代谢、半乳糖代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、牛磺酸和亚牛磺酸的代谢。(4)对转录组测序结果分析共发现有显著变化的基因共434个,其中显著上调的基因有214个,显著下调的基因有220个。这些差异表达基因经富集分析后主要与昼夜节律、p53信号传导途径、代谢途径、类固醇生物合成、胆汁分泌等通路有关。结论:(1)高剂量细辛散剂长期服用对大鼠肝脏和组织形态有损伤,且这种损伤与给药剂量呈正相关,即给药剂量越高,肝损伤程度越大。(2)细辛对肝脏的毒性作用机制与胆汁酸代谢、氨基酸代谢、磷酸肌醇代谢、半乳糖代谢、昼夜节律、p53信号传导途径密切相关。