【摘 要】
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背景:支气管哮喘（Asthma,简称哮喘）是肺部多种炎症细胞和细胞因子共同参与的慢性炎症性疾病,以气道重构、气道高反应性和可逆性气流受限为特征。支气管和血管周围嗜酸性粒细胞（Eosinophil,Eos）大量浸润是哮喘的重要特点。脂质代谢紊乱是哮喘发生和发展的重要危险因素。脂质代谢异常是肥胖患者的重要特征,临床研究发现肥胖哮喘病人临床症状更多、恶化风险增加、并且治疗效果更差。这提示研究脂质代谢失衡
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背景:支气管哮喘（Asthma,简称哮喘）是肺部多种炎症细胞和细胞因子共同参与的慢性炎症性疾病,以气道重构、气道高反应性和可逆性气流受限为特征。支气管和血管周围嗜酸性粒细胞（Eosinophil,Eos）大量浸润是哮喘的重要特点。脂质代谢紊乱是哮喘发生和发展的重要危险因素。脂质代谢异常是肥胖患者的重要特征,临床研究发现肥胖哮喘病人临床症状更多、恶化风险增加、并且治疗效果更差。这提示研究脂质代谢失衡在哮喘进展中的作用具有重要的意义。目前已经有研究发现巨噬细胞内脂质降低可以促进哮喘炎症,但尚缺乏Eos内脂肪酸代谢异常对哮喘影响的研究报道。哮喘患者是否存在Eos内脂肪酸代谢的变化,以及Eos内脂肪酸代谢变化如何影响哮喘炎症的发生和发展,这些问题还需要我们进一步的探索。目的:本课题拟探讨Eos内脂肪酸代谢异常对过敏性气道炎症的影响方法:1.动物模型:利用6-8周雄性的野生型（wildtype,WT）小鼠,气道滴注屋尘螨提取物（House Dust Mite,HDM）构建哮喘模型,采用流式细胞术分析造模之后肺部Eos脂质合成信号通路相关分子固醇调节元件结合蛋白1（Sterol-regulatory element binding protein 1,SREBP1）、脂肪酸合酶（Fatty acid synthase,FASN）以及脂肪酸染料Bodipy 493/503的变化;构建Eos特异性Scap基因敲除（EoCre-Scapf/f）小鼠以及Eos特异性Fasn基因敲除（EoCre-Fasnf/f）小鼠,通过比较敲除小鼠与对照小鼠哮喘炎症的差别进一步研究Eos内脂质合成降低对过敏性气道炎症的影响。2.脂质组测序:利用NJ.1638（白细胞介素-5过表达导致Eos增多小鼠）分离纯化Eos并进行体外干预,通过脂质组测序检测体外IL-33干预后细胞内脂质含量变化。3.转录组测序:利用流式细胞术分选出敲除小鼠（EoCre-Scapf/f）和WT小鼠的肺组织Eos,并通过转录组测序筛选差异表达基因。4.细胞实验:利用NJ.1638分离纯化Eos、WT小鼠和敲除小鼠骨髓分化来源的Eos（Bone marrow-derived eosinophil,BMDE）进行体外干预实验,探究脂肪酸合成降低对Eos功能的影响及分子机制。结果:首先,本研究发现HDM诱导的小鼠哮喘模型中肺组织Eos内脂质含量降低;体外实验用IL-33干预Eos也存在细胞内脂肪酸含量降低;体内实验进一步发现过敏性气道炎症中肺组织Eos脂肪酸含量降低是由于脂质合成能力下降;其次,利用Eos内脂质合成缺陷小鼠（EoCre-Scapf/f和EoCre-Fasnf/f）和WT小鼠构建哮喘模型,Eos内脂质合成缺陷后明显促进哮喘模型气道炎症;最后,组学分析脂质合成缺陷小鼠与WT小鼠的肺组织Eos存在细胞因子表达差异;且体外抑制Eos内脂质合成通路明显促进Eos的细胞因子分泌;此外我们检测Eos内脂质合成缺陷对Eos分化、凋亡、迁移的影响,均未发现明显作用。结论:在小鼠哮喘发生的过程中,肺组织Eos内脂质合成能力降低及脂肪酸水平下降。抑制Eos内脂肪酸合成可以促进Eos分泌炎症因子,进而加重过敏性气道炎症。
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