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研究背景过敏性紫癜（Henoch-Sch（?）nlein purpura,HSP）现又称Ig A血管炎,系以Ig A1免疫复合物广泛沉积于毛细血管、小动脉、小静脉为主要特征的自身免疫性血管炎,多数预后良好且呈自限性,2-10岁儿童为好发人群,成人相对少见。过敏性紫癜在儿童年发病率约3-26,7/100.000,成人约0.8-1.8/100.000,男多于女。过敏性紫癜最突出的临床表现为通常分布在下肢为主的非血小板减少性皮肤紫癜,除此之外关节症状（关节肿痛）、消化道症状（腹痛、便血）、肾脏受累（血尿、蛋白尿）,少数患者可累及心、肺等重要脏器。根据受累部位及临床表现,HSP可分为五种亚型:单纯型、腹型、关节型、肾型、混合型,目前观点认为肾脏受累常与预后不良相关。过敏性紫癜发病机制至今仍未完全阐明,亚洲人群相较高加索人群更高的发病率、患者一级亲属发病风险显著升高以及家族聚集发病现象均提示过敏性紫癜具有较强遗传背景,而病原微生物感染、蚊虫叮咬、药物、疫苗接种及食物等目前均被认为与诱发疾病密切相关。上述现象表明遗传和环境因素共同作用所致的自身免疫系统紊乱可能在疾病发生发展过程中发挥重要作用。位于人类主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex,MHC）区域的人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen,HLA）基因目前被认为是与HSP发病最密切相关的基因之一,基于传统候选基因法所获得的一系列研究结果已提示多个HLA等位基因与HSP发病密切相关。由于候选基因法存在一定局限性,为了寻找中国汉族人群HSP患者HLA区域易感基因,我们首次在中国汉族人群HSP患者中开展了一个GWAS研究,随后利用Jia等在2013年开发的HLA基因型填补方法（SNP2HLA）参考安徽医科大学皮肤病研究所2016年基于10689正常中国汉族人群基因变异深度测序数据构建的MHC区域数据库对过敏性紫癜患者HLA等位基因及其对应的氨基酸位点与疾病的关系进行研究,为进一步理解HLA基因遗传变异在过敏性紫癜疾病发生中的作用机制打下基础。目的过敏性紫癜为儿童期最常见原发性自身免疫性血管炎亚型,成人亦可发病。由于疾病具有较强的遗传背景,我们在GWAS研究所获得数据基础上参考中国汉族人群特异性MHC区域数据库,利用HLA基因型填补方法对过敏性紫癜患者与对照人群MHC区域进行精细定位研究并进一步探索整个MHC区域遗传变异在中国汉族人群HSP发病中的作用。方法参照样本收集标准,我们先采用Illumina Infinium Global Screening Array chip芯片对514例中国汉族人群HSP患者和7186例健康对照进行全基因组基因分型,经样本及数据质控后提取扩展的MHC区域单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点分型数据,利用SNP2HLA软件参考新构建的基于10689例中国汉族人群MHC区域参考数据集对MHC区域进行HLA基因型填补,进而研究HLA等位基因、HLA基因对应氨基酸位点及SNPs与HSP间的相关性,并通过对HLA等位基因、HLA基因对应氨基酸位点进行逐步回归分析进一步确定MHC区域内独立HSP易感位点。对发现的MHC区域内易感位点通过可获得详细临床资料的HSP病例,分析患者不同临床表型特征与易感位点间是否存在关联性。结果全基因组基因分型及质控过滤数据后,我们共发现MHC区域17个基因分型的SNPs（rs9275407、rs9275440、rs9275332、rs9275393、rs9275428、rs9275371、rs9275439、rs9275390、rs9275377、rs9272346、rs9275464、rs660895、rs521539、rs9275365、rs17427599、rs9269110、rs9275327）和非MHC区域27个基因分型的SNPs与HSP的关联性达到全基因组显著性水平(P＜5×10-8)。随后我们利用新构建的中国汉族人群MHC参考数据集进行HLA基因型填补并对填补后获得的数据进行了质量控制及关联性分析,结果发现132个SNPs、3个HLA对应氨基酸位点（HLA-DRB1 amino acid Asn120,HLA-DRB1 amino acid Ser120,HLA-DRB1 amino acid Val11）达到了P＜2.21×10-6的本研究显著性水平,3个HLA等位基因（HLA-DRB1*04,HLA-DRB1*06,HLA-DRB1*06:02）无限接近本研究显著性水平和,与HSP发病相关。对HLA等位基因及氨基酸位点的进一步逐步回归分析在整个MHC区域发现6个独立HLA等位基因异常信号（HLA-DRB1*04,HLA-DRB1*16,HLA-DRB1*01,HLA-DRB1*12:02,HLA-DRB1*10,HLA-DRB1*15:02）及3个HLA基因氨基酸位点独立异常信号（HLA-DRB1第120,26,96号氨基酸位点）HSP易感位点信号。我们研究中所发现与HSP发病相关异常位点均位于HLA-DRB1基因,未发现MHC区域其他HLA基因异常信号。共216例HSP患者可获得详细临床资料,将HLA-DRB1*04及HLA-DRB1 amino acid Asn120按照纯合子、杂合子及未携带进行分组参照患者年龄（≤10岁,＞10岁）、肾脏是否累及、白细胞计数是否正常、中性粒细胞计数是否升高、淋巴细胞计数是否升高、血红蛋白是否降低、血小板计数是否升高、ASO是否升高、补体C3是否降低、补体C4是否降低、CRP是否升高、血清Ig A水平是否升高、血清总Ig E水平是否升高、D-D二聚体是否升高、ESR是否升高进行卡方检验,结果表明HLA-DRB1 amino acid Ser120氨基酸位点纯合型患者与ASO水平异常存在统计学差异（P=0.043）,其余临床特征均未发现与上述位点存在统计学差异。结论本研究为首次在中国汉族人群中针对过敏性紫癜开展了全基因组关联分析研究并采用中国汉族人群大样本MHC区域参考数据集通过HLA基因型填补方法进行了进一步的精细定位研究,在整个MHC区域发现了6个HLA-DRB1等位基因及3个HLA-DRB1氨基酸位点异常信号与过敏性紫癜发病密切相关,研究结果提示HSP发病具有高度遗传背景并且在MHC区域与HLA-DRB1基因密切相关,为阐明MHC区域遗传变异在中国汉族人群过敏性紫癜中作用机制奠定了初步理论基础。研究未发现HLA-DRB1相关位点与疾病严重存在显著相关性。