本论文分两部分,主要围绕甾体性激素类药物的晶型现状和以PDE5为靶分子的抗ED新型药物的初步筛选研究展开研究。第一部分内容为甾体性激素类药物的晶型研究。药物新晶型研究是一种经济、快捷、高效的创新药物研究策略,是目前国外该方面研究的热点之一。FDA2010-2014年审批上市的小分子新药中涉及晶型的高达66%。2015年《中华人民共和国药典》新增“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”作为新药研发及药物质控的参照标准。研究药物晶型对药效的影响包括:通过对药物优势晶型的确认选择适宜的药用晶型;通过共晶技术改善药物理化性质;通过研究转晶探讨药品生产工艺和贮存过程对其晶型的影响。目前我国自主生产的甾体性激素药物,在种类、市场占有率上均落后于国外产品。检索发现国内外此类药物晶型研究甚少;因此亟待解决晶型对这类药物的疗效、质控的影响这些科学问题。本论文开展了甾体性激素药物雌二醇、米非司酮的多晶型、共晶或转晶研究,采用红外、核磁、XRD和单晶测定等技术,通过对上述药物在多种结晶过程中获得的不同晶型的结构、理化性质、稳定性等检测分析,确认了目标药物不同多晶型状态的制备条件和特征参数,建立了此类药物新晶型的发现筛查、制备和鉴别分析技术,从中确证优势晶型或新晶型,为我国甾体性激素药物的质量标准提升和新药研发提供具有可借鉴的科学基础研究数据。本论文共筛选获得两种雌二醇溶剂合物晶型样品,晶型Ⅰ(水合物)和晶型Ⅱ(甲酰胺溶剂合物)。其中晶型Ⅱ为首次发现,晶型Ⅰ为优势晶型。共获得雌二醇共晶Ⅰ和共晶Ⅱ两种药物共晶及一种雌二醇水-甲醇合物。新获得的共晶样品与雌二醇原料药晶型相比同样稳定,但溶出速率增加。共晶Ⅱ为优势晶型。对米非司酮筛选共获得5种晶型物质,其中4种(A、B、C、D)为首次发现。各项检测结果显示晶型B优于晶型A,二者稳定性好,在部分溶液中溶解度均高于原料药晶型。另外厂家提供的米非司酮原料药和片剂批次间晶型之间基本一致,稳定性好不存在转晶现象。生产过程和储存过程中的温度、湿度及光照条件不会引起转晶。第二部分内容为以PDE5为靶分子的抗ED新型药物的初步筛选。文献表明2000年40-69岁男性中ED的总发病率为44%,预计到2025年全球ED患者将达到3.22亿。目前一线抗ED药物为西地那非(Sildenafil),疗效明显但价格昂贵。国内抗ED药物市场尚未达到饱和,国外药物长期占据市场主导地位。另一方面,西地那非对PDE1和PDE6的选择性不强导致副作用产生,并具有潜在的心血管风险,且化合物半衰期较短,不适合长期用药。因此,研发具有自主知识产权的抗ED药物具有重要的意义。本文通过计算机虚拟筛选、酶活性水平等不同层次的研究,对合作单位新合成的一系列西地那非靶向类似物进行筛选,期望获得1-2个具有较好药物开发前景的潜力先导化合物。本论文首先采用计算机虚拟筛选进行初筛,共筛选新设计的化合物153个,获得高于GOLDscore.Fitness打分值59.4914的3种化合物。其次,体外活性筛选从已合成的12种化合物中,获得两种酶抑制效果较好的化合物前体。同时,利用高脂饮食加STZ佐剂成功建立Ⅱ型糖尿病性勃起功能障碍大鼠模型。为研发具有自主知识产权的抗ED药物提供了帮助。