研究背景　　新生突变（denovomutation,DNM）是指父母的生殖细胞在减数分裂过程中自发发生并遗传给下一代的突变，父母中没有而在孩子上发生的突变，是罕见的遗传变异，已经被证明会导致可观数量的散发性遗传疾病，例如自闭症、癫痫、精神分裂症、先天性心脏病。通过基于核心家系的全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）和全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES）鉴定DNM，然后对其进行注释来获得突变类型和公共数据库中的频率信息，进而判断是否是有害突变从而发现疾病候选基因已经成为常用手段。已有的根据有害DNM查找候选基因的方法，如多个独立样本上某个基因频发突变和病例对照研究，由于需要对大量的样本测序，并存在假阴性，使得不能精确的找到致病基因。为了解决这个问题，一个常用的方法是找到那些发生显著超出预期数量的新生突变的基因，因此需要得到每个基因的精确的背景突变速率（DNMR）。多篇文献从不同角度评估多种因素对DNM发生的贡献，从而估算出碱基水平的突变率情况，进而结合每个基因的特征，构建相关模型，评估出每个基因的期望DNMR，这对我们准确预测致病基因提供了参考依据。同时，大规模的公共数据库研究使我们可以方便的预测突变的有害性，还能获得每个基因上面变异的突变频率信息，这有助于我们进一步确定疾病候选基因。此外，由于已有的根据基因期望DNMR及基因观察到的DNM数排序候选基因的软件只是基于一种来源的基因突变速率，而且使用起来多有不便。于是我们开发了一个收集来源于不同方法的基因水平的DNMR和不同人群变异频率数据的数据库--mirDNMR，将使我们更有效的筛选和判断候选致病基因。　　研究目的　　为了方便研究者们获取不同方法中的基因水平的期望突变率信息和基因在公共数据库的突变的突变频率信息，以及利用上述信息对研究者们的新发突变排序候选致病基因，我们将搭建一个DNMRs和人群变异频率相关的动态数据库，便于用户浏览、查询、分析，并为后续研究提供参考依据。　　1.全面收集不同文献构建的基因水平的期望DNMR和多种公共数据库的突变的突变频率信息；　　2.构建一个综合的数据库mirDNMR，该库在整合上述信息的前提下，对用户上传的新生突变进行注释，筛选满足公共数据库中阈值的突变，获得基因的不同类型的突变数量和实际突变速率，基于四种方法的基因背景突变速率，使用多种统计方法，给出相应的校正后的FDR值，对候选基因进行排序，从而鉴定疾病的候选基因；　　3.利用JavaScript,HTML,PHP,MySQL等语言搭建一个支持浏览、多样化查询的动态数据库。利用R、Python语言以及ANNOVAR软件搭建排序候选致病基因流程的工具。　　4.收集智力障碍家系的新生突变数据，并应用该数据库进行分析。　　1.我们构建了名为mirDNMR的数据库，它包含的数据有四种方法预测的基因水平的DNMR：DNMR-GC、DNMR-SC、DNMR-MF、DNMR-DM以及四种方法的平均值DNMA-average，还有五个大型人群变异数据库的变异数据，分别是ExAC、ESP6500、UK10K、1000G和dbSNP。同时，mirDNMR还提供了两个工具：一个是基于DNM压力排序候选基因，另一个是根据背景DNMR过滤基因。　　2.mirDNMR提供了对给定基因集进行GO、KEGG通路分析和PPI互作分析的工具。　　3.我们成功应用该数据库对散发复杂疾病--智力障碍（Intellectualdisability,ID）中的候选基因进行排序，得到有统计学意义的46个智力障碍候选基因，对候选基因进行通路分析和蛋白质互作分析，发现这些候选致病基因富集在智力障碍相关通路上面，并且与表型呈现显著的相关性，从而证明了mirDNMR的有效性。　　mirDNMR（https://www.wzgenomics.cn/mirdnmr）可以广泛的应用于发现散发性遗传疾病的遗传学基础。随着高通量技术的发展，以及研究者们对核心家系测序所得新生突变在疾病中的作用的认识的提高，mirDNMR将为散发性疾病研究中候选致病基因的发现提供重要的参考依据和工具支撑。