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流行性感冒,其简称为流感(influenza或者flu),可直接影响人的呼吸道和免疫系统,严重时可危急人类生命并导致人类死亡。流感病毒的特点为:快速的传播速度、极强的传染性、迅速变异的能力、短暂的潜伏期、很强的致病性。神经氨酸酶(NA)通过裂解末端唾液酸残基与血凝素糖蛋白之间的糖苷键,对新产生的病毒粒子的释放起到重要的作用,神经氨酸酶抑制剂(NAIs)已成为抗击流感病毒的一种重要手段。目前,已有一批对甲型和乙型流感都有效的NAIs被开发出来,如扎那米韦、奥司他韦、兰那米韦和帕拉米韦。但是伴随NAIs在临床的广泛使用,针对不同抑制剂的耐药株被相继报道,尤其是对奥司他韦,因此研发新型、高效、抗耐药性的NA抑制剂是当前急需解决的问题。本课题组通过已报道的晶体结构分析了 N1神经氨酸酶与奥司他韦的结合方式,发现奥司他韦C-5位氨基在空间上与150-腔最接近,对该位点进行修饰,可以在该位点使用一些疏水性基团,使其占据150-腔,可提高化合物的抑酶活性、抗耐药性和选择性。本论文针对现有神经氨酸酶抑制剂的缺陷和本课题组前期的发现,在NA/NAI适配性研究和150-腔结构特征分析的基础上,同时运用生物电子等排和多位点结合等设计策略,设计合成了两个系列共42个奥司他韦衍生物:硫脲类奥司他韦衍生物(A系列)22个化合物和联苯取代的奥司他韦衍生物(B系列)20个化合物。本论文对合成的化合物进行了生物活性筛选。A1对H3N2(IC50=1.64 μM)与H1N1(IC50=2.08 μM)NAs均表现出中等强度的抑制活性。虽然细胞活性与OSC相比有较大差距,但也为新型奥司他韦衍生物的设计提供了宝贵经验。B系列化合物的整体活性较好,其中化合物B20对H1N1 NA(IC50=0.021 μM)表现出优于阳性对照OSC(IC50=0.024 μM)的抑制活性。该化合物对H5N1-H274Y耐药亚型(IC50=9.73 μM)也展现出了良好的抑制活性,与OSC(H5N1-H274Y,IC50=6.59 μM)相当。此外,化合物B20在细胞水平的抗流感病毒活性也与奥司他韦相近。总结:本论文通过靶向NA的150-腔设计合成了两系列C-5位氨基修饰的奥司他韦衍生物。B20,可将其作为先导化合物提供进一步的研究。通过对A系列和B系列化合物构效关系(QSAR)的进一步研究,为今后奥司他韦衍生物的发展提供了重要的指导。