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目的：慢性脑低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是临床上常见的一种病理状态，是血管性认知障碍（vascular cognitiveimpairment，VCI）的重要病因之一。目前已证实自噬及内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）机制参与了一些脑血管病理状态如缺血再灌注的损伤机制，而是否参与了CCH导致的细胞损伤尚无报道。本实验旨在对上述机制进行初探并观察甲酯化脂氧素A4（lipoxin A4methyl ester，LX A4ME）的干预作用。方法：以3月龄250-300g雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠为研究对象，首先完成侧脑室置管手术作为给药途径。1周后采用双侧颈总动脉结扎（bilateral common carotid artery ligation/two vessel occlusion,BCCAL/2VO）方式建立CCH动物模型。实验随机分为4组：假手术对照组，2VO模型组，LXA4ME低剂量治疗组（10ng/d）和LXA4ME高剂量治疗组（100ng/d）。术后通过微量注射套管给予假手术对照组生理盐水5μl/d、2VO模型组生理盐水5μl/d、LXA4ME低剂量组LXA4ME10ng/d及LXA4ME高剂量组100ng/d，连续给药14天。术后第15-20天进行行为学测试，包括定位航行实验（place navigationtest）和空间探索实验（spatial probe test），分别用于测定大鼠的空间学习能力和记忆能力。水迷宫测试结束后，采用HE染色观察各组大鼠海马的组织病理学变化；采用Western blot技术及RT-qPCR方法检测海马组织beclin1、LC3B、GRP78/Bip、CHOP蛋白及mRNA的表达水平，western blot方法检测p-mTOR及mTOR表达变化，常规RT-PCR检测sXBP-1mRNA表达水平。结果：1.水迷宫结果：1.1定位航行实验：逃避潜伏期随着训练天数逐渐缩短，2VO模型组大鼠与假手术组大鼠相比，从入水到找到平台的时间（潜伏期）明显延长（P<0.05）；LXA4ME治疗组较2VO模型组相比，潜伏期缩短（P<0.05）。1.2空间探索实验：与假手术对照组相比，2VO模型组大鼠在原平台所在象限停留时间所占比值降低（P<0.05），而LXA4ME治疗组在平台所在象限停留时间比例较2VO模型组有所增加（P<0.01）。2HE染色结果：假手术对照组大鼠海马CA1及CA3区锥体细胞排列紧密、均匀，结构完整，染色质分布均匀，细胞核大而圆，核仁清晰可辨，胞浆透明清亮；与假手术组相比，2VO模型组大鼠神经元排列疏松，部分锥体细胞出现核固缩，胞质呈强嗜酸性；LXA4ME治疗组海马锥体细胞神经元丢失明显减少，仍可见少量核固缩。3Western blot及PCR结果：3.1VCI大鼠海马自噬相关蛋白的表达：与假手术组对比，模型组p-mTOR及mTOR蛋白表达水平下降，前者具有统计学意义（P<0.01）。beclin1蛋白及mRNA表达水平均升高，其中蛋白表达具有统计学差异（P<0.05），mRNA变化无统计学差异（P>0.05）。LC3-II/LC3-I比值升高（P<0.01），mRNA表达增加，尚无统计学差异（P>0.05）。3.2LXA4ME对VCI大鼠海马自噬相关蛋白表达的影响：LXA4ME低剂量治疗组与模型组相比，p-mTOR及mTOR蛋白表达水平增加，前者具有统计学意义（P<0.05）。LXA4ME高剂量治疗组与模型组相比，p-mTOR及mTOR蛋白表达水平增加，前者具有统计学意义（P<0.01）。LXA4ME治疗组与模型组相比，beclin1蛋白及mRNA降低，前者具有统计学意义（P<0.05）。LXA4ME低剂量治疗组与模型组相比，LC3-II/LC3-I比值降低（P<0.05），mRNA表达稍高，无统计学差异（p0.05）。LXA4ME高剂量治疗组与模型组相比，LC3-II/LC3-I比值降低（P<0.01），mRNA表达降低，尚无统计学差异（P>0.05）。3.3VCI大鼠海马内质网应激相关蛋白的表达：与假手术组对比，模型组海马GRP78/Bip蛋白及mRNA表达水平略降低，无统计学差异（P>0.05）。CHOP蛋白及mRNA表达水平均升高，其中蛋白表达具有统计学差异（P<0.01），mRNA变化无统计学差异（P>0.05）。模型组sXBP-1mRNA表达无统计学差异（P>0.05）。3.4LXA4ME对VCI大鼠海马内质网应激相关蛋白表达的影响：LXA4ME低剂量治疗组与模型组相比，GRP78/Bip蛋白及mRNA、CHOP蛋白及mRNA以及sXBP-1mRNA表达水平无统计学差异（P>0.05）。LXA4ME高剂量治疗组与模型组相比，GRP78/Bip蛋白明显升高（P<0.01），mRNA变化无统计学差异。CHOP蛋白及mRNA均降低，其中蛋白表达具有统计学差异（P<0.01）。sXBP-1mRNA表达水平增加（P<0.01）。结论：ERS和自噬相关机制可能参与了CCH的致病过程。LXA4ME可有效改善CCH大鼠认知功能，提高其空间学习记忆能力，改善其海马区病理损伤。调节ERS和自噬相关蛋白可能是LXA4ME脑保护、改善认知功能的机制之一。