研究背景:唐氏综合征（Down’s syndrome,DS）是最常见的智力障碍疾病,其病因是由于DS患者细胞中携带了额外一条或者部分21号染色体。唐氏患者在早期即表现出认知障碍;对唐氏模型小鼠的研究还发现与记忆密切相关的长时程增强（Long-term potentiation,LTP）出现损伤。此外,唐氏患者有更高的风险罹患自身免疫性疾病和血液系统相关的疾病,如乳糜泻和急性淋巴细胞白血病等。然而,唐氏血液系统和神经病理之间的关联还不明确。我们的研究发现唐氏患者血浆中β2-微球蛋白（β2-Microglobulin,B2M）水平比正常人显著上调,B2M作为主要组织相容性复合体Ⅰ（Major histocompatibility complex Ⅰ,MHCI）的重要组成部分,参与抗原提呈的过程。然而,B2M蛋白是否参与唐氏综合征神经病理的发生发展尚不清楚。阐明B2M在唐氏综合征中的神经病理功能,并揭示其作用机制将有助于理解唐氏认知障碍的致病机理,为唐氏的治疗提供理论基础和药物靶点。实验结果:我们首先通过联体共生实验发现唐氏小鼠的血液损伤野生型小鼠的突触功能;此外,给B-NSG免疫缺陷小鼠尾静脉注射唐氏患者血浆也同样会损伤小鼠突触功能。我们发现免疫相关分子B2M蛋白在唐氏患者和唐氏小鼠血浆和脑组织中表达水平均显著上调,且尾静脉注射B2M蛋白会显著损伤小鼠的认知功能和突触可塑性。通过遗传学手段敲除Dp16唐氏小鼠体内的B2m显著改善小鼠的学习记忆和突触功能;此外,通过抗体中和Dp16小鼠脑中B2M也可以显著改善Dp16小鼠的认知和突触可塑性。在分子机制上,我们发现B2M可以通过与NMDA受体亚基GluN1胞外环肽结构相互结合,从而调控突触功能。结论:综上所述,我们发现分泌的B2M通过调控突触可塑性和NMDA受体功能参与唐氏综合征认知障碍的发生发展,通过遗传学手段和抗体注射下调Dp16唐氏小鼠脑中B2M可以显著改善唐氏小鼠的突触损伤和认知障碍。该结果可能为唐氏认知障碍的临床治疗提供潜在的理论基础和新的途径。