肿瘤多药耐药(Multidrug resistance, MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排是造成MDR现象的最主要耐药机制之一。P-糖蛋白(P-gp)介导的外排泵在多种耐药肿瘤中高表达并外排多数抗肿瘤药物。截止目前,P-gp抑制剂的发展已经经历了三代,然而,只有极少数低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂被发现,但却没有进入临床应用的药物。因此,寻找新型低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂是能否克服肿瘤多药耐药的关键。本课题组前期对海洋天然产物ningalin B进行改造,首次合成并评价了一系列毗咯二酮类全甲基化Ningalin B的类似物,已经发现了多个苗头化合物可以作为P-gp抑制剂进行使用。本课题拟对这些抑制剂进一步优化,并对P-gp抑制机制进行深入系统地研究,以便发现有临床应用前景的对P-gp特异性抑制的抗肿瘤多药耐药先导化合物。基于实验室前期发现的苗头化合物1-4,结合实验室前期对全甲基化NingalinB的类似物构效关系的研究,我们对化合物的A、B环及取代基的种类及数目、C环取代基种类和Ningalin B二聚体进行考察,共设计并合成了29个新化合物。所有新化合物都经过NMR和HRMS验证。生物活性实验测试使用了乳腺癌细胞株MDA435/LCC6以及耐药细胞株MDA435/LCC6MDR进行P-gp介导的肿瘤MDR逆转活性的研究。其中1.0 μtM化合物10、12、18、23、和31能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药,其逆转倍数RF值分别为11.8、13.2、13.1、22.7和47.1倍,高于阳性对照组维拉帕米的3.8倍。本研究的意义是通过对低毒天然产物的构效关系和对P-gp抑制机制的研究,发现低毒、高效、特异性抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药逆转剂,这对克服肿瘤多药耐药和提高肿瘤药物化疗效果具有重要意义。