生物钟的出现使得生物体能够获知外界的时间线索,并为即将发生的生理活动提前做好准备。生物钟系统的核心是一些时钟基因通过在转录,翻译以及翻译后水平上的调控,产生的可以自我维持,接近24小时周期的时钟振荡。在脊椎动物中,主要的调控环是由转录激活复合物CLOCK:BMAL1来激活负向调节因子Per和Cry的转录。PER和CRY结合形成复合物,反过来抑制CLOCK:BMAL1的转录活性,最终抑制自身的转录,这样就形成了一个时钟周期的振荡。PER在从无脊椎动物到脊椎动物的进化过程中高度保守,但在脊柱动物中产生了分化,形成了PER1,PER2,PER 三个基因家族成员。先前对于这个基因家族功能的研究主要是通过产生基因敲除小鼠模型,然后结合生物化学手段来进行功能解析,但是因为家族成员之间功能上的代偿性,从这些敲除模型的研究中并没有很好的理解各个基因的功能,从而阻碍了进一步深入的理解生物钟的机制以及生物钟的功能。Fu & Ptacek实验室从家族型早睡早起综合症（Familial Advanced Sleep Phase Syndrome,FASPS）的家族里克隆到了一个突变基因hPER2S662G。他们发现PER2蛋白第662位丝氨酸突变为甘氨酸（hPER2S662G,S代表丝氨酸,G代表甘氨酸）,将会导致一种罕见的生物节律失调引起的睡眠相位改变综合症,其典型症状是睡眠节律改变,病人会出现早睡早起的现象（Tohetal., 2001）。随后的工作发现将该突变导入小鼠会导致小鼠昼夜节律的周期显著缩短,这个周期的缩短导致了睡眠相位的提前（Xu etal.,2007）。这一工作首次证实了生物钟与睡眠之间的耦联关系。这个突变是处在一个程序性磷酸化（SXXSXXSXXSXXS）位点的第一个丝氨酸,被一个未知激酶磷酸化后通过CKIε和CKIδ磷酸化后续的丝氨酸。这样的程序磷酸化使PER蛋白呈现了昼夜节律。从PER基因的演化进行分析,这个连续磷酸化结构域开始出现在脊椎动物中并且被保守下来的时间与PER家族成员分化的时间相同,并且在脊椎动物的PER家族成员中,都包含了这个结构域。基于这些结果,我们提出了一个假说,这个结构域可能承担了重要的昼夜节律功能,而PER基因分化成为的PER1-3可能是通过这个结构域来行使不同的功能。由于PER2的突变已经导致发现生物钟与睡眠的联系,那么同样位置的突变在PER1上是否能够让我们找到PER1的特殊功能?基于这样的假设,为了研究PER1特殊的功能,我们将与hPER2S662G突变对应的hPE-R1S714G突变引入小鼠,分析突变小鼠在时钟以及其他系统中的表型。我们发现hPER1S714G突变的小鼠存在着进食节律相位前移的表型,并且食物摄入与能量消耗之间失去了耦联的关系,进而在高脂的刺激下易发肥胖。进一步的研究发现,S714G的突变取消了 PER1的程序磷酸化,加速了 PER1:CRY1复合物的入核速度,并且改变了BMAL1:CLOCK转录激活复合物在E-box上的时相,加速了组织自身的时钟节律。在提前的进食节律相位和加速的生物钟共同作用下,造成了超过119个基因在肝脏中表达的相位发生倒相,在脂肪中也有超过28个基因产生倒相。我们的研究发现PER1和PER2耦联了不同的下游通路,PER1特异的调控与时钟相关的代谢通路。