【摘 要】
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研究目的:1.分析乳腺癌组织中雄激素受体（Androgen receptor,AR）的表达与病理特征的关系,探讨AR对乳腺癌预后的预测价值。2.研究雄激素受体对乳腺癌细胞的影响及作用机制。研究方法:1.以144例乳腺癌患者为研究对象,通过生物样本库收集患者手术病理样本。通过免疫组化方法检测乳腺癌组织雄激素受体（Androgen receptor,AR）、雌激素受体（Estrogen recepto
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研究目的:1.分析乳腺癌组织中雄激素受体（Androgen receptor,AR）的表达与病理特征的关系,探讨AR对乳腺癌预后的预测价值。2.研究雄激素受体对乳腺癌细胞的影响及作用机制。研究方法:1.以144例乳腺癌患者为研究对象,通过生物样本库收集患者手术病理样本。通过免疫组化方法检测乳腺癌组织雄激素受体（Androgen receptor,AR）、雌激素受体（Estrogen receptor,ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor,PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）、Ki-67表达特征。通过病案系统收集患者一般情况及乳腺癌临床病理参数（分子分型、T分期、N分期、临床分期、淋巴结转移、组织学分级、神经脉管侵犯等）。通过随访观测无疾病生存时间（disease free survival,DFS）及总生存时间（over survival,OS）,随访终点时间为2020年12月。2.选取MCF-7（ERα、ERβ、AR阳性）及MDA-MB-453（ERα阴性、ERβ阳性、AR阳性）作为实验细胞株。采用双氢睾酮（Dihydrotestosterone,DHT）作为AR激动剂,恩杂鲁胺（Enzalutamide,Enza）作为AR抑制剂。采用实时荧光定量PCR实验及Western Blot实验检测AR及P21表达水平。采用CCK8实验检测细胞的增殖活性。研究结果:1.（1）研究对象平均年龄为52.2±8.8岁,78例患者存在淋巴结转移,占54.1%。临床分期I～III期的比例分别为20.1%、43.1%及36.8%。分子分型:Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）比例分别为22.9%、51.4%、6.3%及19.4%。组织学分级:G1、G2级G3的比例分别为18.0%、64.6%及17.4%。（2）免疫组化检测结果:85例AR表达阳性,阳性率59.0%,59例AR表达阴性,占41.0%。ER阳性、PR阳性、HER-2阳性及Ki-67≥14%的比例分别为67.4%、64.6%、25.7%及47.2%。（3）AR表达与乳腺癌患者年龄、组织学分级、神经脉管侵犯、PR表达、HER-2表达、Ki-67表达无统计学相关（P＞0.05）。直径＜2cm肿瘤AR阳性率高于≥2cm肿瘤（73.9%VS 52.9%）,分期为I～II期的肿瘤AR阳性率高于III期肿瘤（65.9%VS56.3%）,淋巴结阳性肿瘤AR阳性率低于阴性者（51.3%VS 59.2%）,ER表达阳性肿瘤AR阳性率高于ER阴性者（69.1%VS 38.3%）,差异有统计学意义（P＜0.05）。不同分子分型乳腺癌AR阳性率不存在统计学差异（P＜0.05）。（4）AR表达阳性的患者DFS及OS均显著优于AR阴性患者（P＜0.05）,但Cox风险比例回归分析结果显示AR并不能作为乳腺癌患者DFS及OS的独立预测因素。肿瘤直径、淋巴结浸润、ER表达、Ki-67表达是患者无疾病生存时间的独立预测因素（P＜0.05）。年龄、淋巴结浸润、肿瘤直径、ER表达及Ki-67表达水平是总生存时间的独立预测因素（P＜0.05）。2.（1）荧光定量实验显示MDA-MB-453细胞AR m RNA表达量约为MCF-7细胞的6.3倍。（2）DHT 1 n M可促进MCF-7与MDA-MB-453细胞生长,Enza 10μM可显著抑制MCF-7与MDA-MB-453细胞生长。（3）q-PCR及Western Blot实验结果显示,DHT处理后MCF-7与MDA-MB-453细胞AR m RNA和蛋白表达水平均显著上升（P＜0.05）,在Enza处理后AR m RNA和蛋白表达均呈显著降低趋势,且均低于对照组（P＜0.05）。（4）q-PCR及Western Blot实验结果显示AR表达的改变,影响细胞P21基因和P21蛋白的表达,从而影响细胞的增殖活性。研究结论:1.（1）AR阳性的乳腺癌侵袭性及恶性程度较低,可提示疾病进展状态及阶段,可作为乳腺癌检测靶点;（2）AR在ER阳性的乳腺癌中表达水平更高,二者可能存在协同作用;（3）AR表达可提示更好的远期预后,但不是患者预后的独立预测因子。2.（1）AR在不同乳腺癌细胞中均有表达,且细胞表达水平不同。（2）Enza作用于细胞后对AR在m RNA及蛋白水平上均有抑制作用。（3）DHT作用于细胞后对AR在m RNA及蛋白水平上均有促进作用（4）AR表达的改变影响细胞的增殖,并且其增殖作用可能是通过对P21起作用。
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