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抗惊厥药物是主要用于治疗癫痫的一类药物，癫痫则为一种在全球影响到近5 000万人的神经系统疾病。抗惊厥药物能够通过作用于突触中的各种分子靶的，包括电压门控钙通道、电压门控钠通道、A型γ-氨基丁酸（GABAA）受体和谷氨酸受体等，由此抑制神经元的兴奋性而减少癫痫发作频率。抗惊厥药物也能调节突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）的结合。抗惊厥药物的这些作用靶的亦与某些神经元兴奋性提高相关（非癫痫）中枢神经系统疾病有关。
1癫痫治疗现状
尽管过去20年间抗惊厥药物的数量和类别都有了显著增加，但因缺乏对诱导不同癫痫发作类型的生理学事件的了解，致使在开发用于治疗不应性（或称难治性）癫痫的抗惊厥新药方面遇到了相当大的困难。UCB公司的左乙拉西坦（levetiracetam/Keppra）是一可结合到SV2A的毒蕈碱受体激动剂，被广泛认作为癫痫治疗的金标准药物。不过，当左乙拉西坦用作不应性部分癫痫发作附加治疗药物时，其也只能导致产生40%～58%的响应率（定义为癫痫发作频率至少减少50%以上）。此外，即使尝试使用各种联合药物方案治疗，仍有20%～30%的患者将经历不应性癫痫发作。估计目前仅在世界七大药物市场即美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙、日本这7个国家中就有70万～110万癫痫患者没有得到适当的治疗。
2非癫痫治疗用途
虽然大多数抗惊厥药物的最初获准适应证都是用于癫痫治疗（可能与癫痫治疗效果易于衡量有关），但此类药物也已经临床证实治疗偏头痛、神经病性疼痛、纤维肌痛和双相情感障碍等有效。
例如，作用于电压门控钠或钙通道的抗惊厥药物常被处方用于治疗神经病性疼痛，而神经病性疼痛在世界七大药物市场上至少影响到150万人。加巴喷丁（gabapentin）、卡马西平（carbamazepine）以及Pfizer公司的普瑞巴林（pregabalin/Lyrica）均已获准治疗多种亚型神经病性疼痛，其中普瑞巴林因具更好的减轻疼痛作用且副反应少，是现最常用于治疗神经病性疼痛的一种抗惊厥药物。2007年6月，普瑞巴林还在美国成为第一种正式获准治疗纤维肌痛的药物。纤维肌痛是一种慢性、全身性肌与骨骼疼痛疾病，在世界七大药物市场上影响到约1 450万人。直至目前，普瑞巴林仍是在美获准治疗纤维肌痛的唯一一种抗惊厥药物。
抗惊厥药物治疗偏头痛也有用，而偏头痛是一种影响到6%～16%成人人口的慢性神经血管性头痛类型。除丙戊酸钠（valproate semisodium）外，托吡酯（topiramate）是另一种已获准用于预防偏头痛发作的抗惊厥药物。托吡酯能够阻滞谷氨酸的兴奋作用，阻滞钠通道、降低钙通道活性和抑制碳酸酐酶活性，临床试验证实其预防偏头痛发作的疗效优于较老的预防药物，副反应也更轻微。托吡酯治疗还常可导致体重下降，而较老的偏头痛发作预防药物却会使患者体重增加。
除疼痛性疾病外，抗惊厥药物亦被用于治疗某些精神疾病。尤其是丙戊酸钠和GlaxoSmithKline公司的拉莫三嗪（lamotrigine/Lamictal），这两药物都已获准治疗双相情感障碍。其中，拉莫三嗪为一钠通道阻滞剂，是继锂盐后获准用于长期维持治疗双相情感障碍的第一种药物，维持治疗有效且耐受性很好。
3开发中的新药
现有三种重要口服新药已处在抗惊厥药物开发后期阶段，其中UCB公司的巴列伐西坦（brivaracetam）为左乙拉西坦衍生物，但对靶的分子的亲和性更高。相比之下，由GlaxoSmithKline和Valeant两公司共同开发的来替加滨（retigabine）不仅拥有独特的化学结构，且同时具有钾通道开放和GABAA受体激动作用。卫材公司的培兰帕南（perampanel）是一种选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸型谷氨酸受体激动剂。巴列伐西坦和来替加滨的第一开发适应证都是用作部分癫痫发作的附加治疗药物，而培兰帕南则除正在进行用于癫痫治疗的临床研究外，还在相对早期阶段研究用于治疗神经病性疼痛和预防偏头痛发作的疗效和安全性。按UCB公司报告，巴列伐西坦将主要以不应性部分癫痫发作患者为目标人群，并期望其能在日后成为替代左乙拉西坦的一种新的、更有效的药物。
4市场发展趋势
虽然现在开发后期阶段中的三种抗惊厥新药（表1）日后都有望获准治疗不应性癫痫，但就已有的临床试验数据看，它们均不太可能取得象左乙拉西坦用于癫痫治疗所获得的那种程度的商业成功。此外，拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸钠和托吡酯的专利都已于2008年下半年期满，自此之后大量涌入市场的价廉的通用名药亦对日后抗惊厥新药的商业成功构成了重要的成本障碍。
也正由于考虑到通用名药的侵蚀程度，预计世界七大药物市场上的抗惊厥药物总销售额会自2008年的近140亿美元降至2010年的约118亿美元。不过，因用于治疗纤维肌痛和神经病性疼痛的处方数持续增长，加之距专利届满日又远，故预计普瑞巴林在2009-2018年间仍将稳居最畅销抗惊厥药物的市场地位，年销售额到2018年可达到38亿美元（表2）。普瑞巴林2008年销售额的近50%来自用于治疗神经病性疼痛处方（表3）。
另外，鉴于托吡酯、拉莫三嗪和普瑞巴林分别在偏头痛发作预防、双相情感障碍和神经病性疼痛治疗方面得到广泛应用，非癫痫治疗用途、特别是患者数更多的偏头痛预防和纤维肌痛治疗亦仍将是抗惊厥药物市场拓展的重要途径。
（马培奇编译）
（收稿日期：2010-09-07）
1癫痫治疗现状
尽管过去20年间抗惊厥药物的数量和类别都有了显著增加，但因缺乏对诱导不同癫痫发作类型的生理学事件的了解，致使在开发用于治疗不应性（或称难治性）癫痫的抗惊厥新药方面遇到了相当大的困难。UCB公司的左乙拉西坦（levetiracetam/Keppra）是一可结合到SV2A的毒蕈碱受体激动剂，被广泛认作为癫痫治疗的金标准药物。不过，当左乙拉西坦用作不应性部分癫痫发作附加治疗药物时，其也只能导致产生40%～58%的响应率（定义为癫痫发作频率至少减少50%以上）。此外，即使尝试使用各种联合药物方案治疗，仍有20%～30%的患者将经历不应性癫痫发作。估计目前仅在世界七大药物市场即美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙、日本这7个国家中就有70万～110万癫痫患者没有得到适当的治疗。
2非癫痫治疗用途
虽然大多数抗惊厥药物的最初获准适应证都是用于癫痫治疗（可能与癫痫治疗效果易于衡量有关），但此类药物也已经临床证实治疗偏头痛、神经病性疼痛、纤维肌痛和双相情感障碍等有效。
例如，作用于电压门控钠或钙通道的抗惊厥药物常被处方用于治疗神经病性疼痛，而神经病性疼痛在世界七大药物市场上至少影响到150万人。加巴喷丁（gabapentin）、卡马西平（carbamazepine）以及Pfizer公司的普瑞巴林（pregabalin/Lyrica）均已获准治疗多种亚型神经病性疼痛，其中普瑞巴林因具更好的减轻疼痛作用且副反应少，是现最常用于治疗神经病性疼痛的一种抗惊厥药物。2007年6月，普瑞巴林还在美国成为第一种正式获准治疗纤维肌痛的药物。纤维肌痛是一种慢性、全身性肌与骨骼疼痛疾病，在世界七大药物市场上影响到约1 450万人。直至目前，普瑞巴林仍是在美获准治疗纤维肌痛的唯一一种抗惊厥药物。
抗惊厥药物治疗偏头痛也有用，而偏头痛是一种影响到6%～16%成人人口的慢性神经血管性头痛类型。除丙戊酸钠（valproate semisodium）外，托吡酯（topiramate）是另一种已获准用于预防偏头痛发作的抗惊厥药物。托吡酯能够阻滞谷氨酸的兴奋作用，阻滞钠通道、降低钙通道活性和抑制碳酸酐酶活性，临床试验证实其预防偏头痛发作的疗效优于较老的预防药物，副反应也更轻微。托吡酯治疗还常可导致体重下降，而较老的偏头痛发作预防药物却会使患者体重增加。
除疼痛性疾病外，抗惊厥药物亦被用于治疗某些精神疾病。尤其是丙戊酸钠和GlaxoSmithKline公司的拉莫三嗪（lamotrigine/Lamictal），这两药物都已获准治疗双相情感障碍。其中，拉莫三嗪为一钠通道阻滞剂，是继锂盐后获准用于长期维持治疗双相情感障碍的第一种药物，维持治疗有效且耐受性很好。
3开发中的新药
现有三种重要口服新药已处在抗惊厥药物开发后期阶段，其中UCB公司的巴列伐西坦（brivaracetam）为左乙拉西坦衍生物，但对靶的分子的亲和性更高。相比之下，由GlaxoSmithKline和Valeant两公司共同开发的来替加滨（retigabine）不仅拥有独特的化学结构，且同时具有钾通道开放和GABAA受体激动作用。卫材公司的培兰帕南（perampanel）是一种选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸型谷氨酸受体激动剂。巴列伐西坦和来替加滨的第一开发适应证都是用作部分癫痫发作的附加治疗药物，而培兰帕南则除正在进行用于癫痫治疗的临床研究外，还在相对早期阶段研究用于治疗神经病性疼痛和预防偏头痛发作的疗效和安全性。按UCB公司报告，巴列伐西坦将主要以不应性部分癫痫发作患者为目标人群，并期望其能在日后成为替代左乙拉西坦的一种新的、更有效的药物。
4市场发展趋势
虽然现在开发后期阶段中的三种抗惊厥新药（表1）日后都有望获准治疗不应性癫痫，但就已有的临床试验数据看，它们均不太可能取得象左乙拉西坦用于癫痫治疗所获得的那种程度的商业成功。此外，拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸钠和托吡酯的专利都已于2008年下半年期满，自此之后大量涌入市场的价廉的通用名药亦对日后抗惊厥新药的商业成功构成了重要的成本障碍。
也正由于考虑到通用名药的侵蚀程度，预计世界七大药物市场上的抗惊厥药物总销售额会自2008年的近140亿美元降至2010年的约118亿美元。不过，因用于治疗纤维肌痛和神经病性疼痛的处方数持续增长，加之距专利届满日又远，故预计普瑞巴林在2009-2018年间仍将稳居最畅销抗惊厥药物的市场地位，年销售额到2018年可达到38亿美元（表2）。普瑞巴林2008年销售额的近50%来自用于治疗神经病性疼痛处方（表3）。
另外，鉴于托吡酯、拉莫三嗪和普瑞巴林分别在偏头痛发作预防、双相情感障碍和神经病性疼痛治疗方面得到广泛应用，非癫痫治疗用途、特别是患者数更多的偏头痛预防和纤维肌痛治疗亦仍将是抗惊厥药物市场拓展的重要途径。
（马培奇编译）
（收稿日期：2010-09-07）